浅析肿瘤治疗的潜在靶点—NOX

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肿瘤的发生受多因素影响，常伴有多种基因的异常表达，NOX家族蛋白的过表达是许多肿瘤细胞的特征之一。NOX蛋白家族为NADPH氧化酶，研究发现在炎症、高血压、糖尿病以及动脉硬化等疾病中，NADPH氧化酶介导的ROS过度产生是这些疾病的重要发病机制。

NOX包括NOX1、NOX2、NOX3、NOX4、NOX5和双氧化酶Duox（Duox1和Duox2），是一种能将NADPH或者NADH分别氧化为NADP+或者NAD+的一种酶复合物，这个过程将会还原氧气的一个电子产生，从而产生超氧化物。NOX酶的活性主要与细胞膜有关，某些NOX亚型则与线粒体膜有关，一些生物公司提供酶活性检测服务。有研究显示NOX在肿瘤细胞中高表达，且NOX氧化NADH产生NAD+对于促进肿瘤细胞的糖酵解具有重要作用，NOX介导的ROS的产生能促进多种肿瘤的增殖、侵袭及血管生成，因此NOX有可能是肿瘤治疗的一个新靶点。

酶是一种蛋白质，其高级结构对环境十分敏感，各种理化因素和生物因素均有可能使酶丧失生物活力。美迪西提供酶活性检测服务，包括脂肪酶、木聚糖酶、歧化酶、纤维素酶、半纤维素酶、蛋白酶、β-葡聚糖酶、尿素酶、糖化酶、植酸酶、淀粉酶、果胶酶、木瓜蛋白酶、α—淀粉酶制剂、精制果胶酶、糖化酶、脂肪酶、角蛋白酶等。

NOX是一类以生成ROS为主要功能的蛋白质，ROS作为信号分子参与了细胞的增殖、分化和凋亡等的调控，在肿瘤形成的各个阶段发挥了重要作用，比如说在不同肿瘤中具有特异性表达的ROS参与了肿瘤早期阶段基因突变和DNA异常修饰而引起的DNA损伤。在肿瘤的发展阶段，ROS通过对MAPK信号通路的调节，促进了细胞的转化、肿瘤细胞的增殖、肿瘤血管的生产、细胞凋亡的抑制等。在肿瘤转移的过程中，氧自由基可能通过增加细胞的迁移速率增强了肿瘤细胞的侵袭能力等。越来越多的研究表明，NOX与癌症的发生发展密切相关，抑制NOX活性能抑制肿瘤生长并促进癌细胞的死亡。在多数情况下，NOX的活性异常增高归因于NOX蛋白或是NOX的其他亚基的过表达。

1、NOX1对结肠癌的影响

与肿瘤相关的NOX亚型具有特异性，结肠癌中生长因子（GF）激活受体络氨酸激酶（TRK），通过Ras-有丝分裂原激活蛋白激酶-细胞外信号调节蛋白激酶-GATA结合蛋白通路诱导了NOX1的过表达，而NOX1源性的ROS参与了细胞的有丝分裂，并触发了“血管生产开关”诱导了VEGF的分泌，最终促进了肿瘤细胞的增殖和肿瘤血管的生成，进而反向地促进了肿瘤的发生。

2、NOX4对胰腺癌的影响

研究发现，癌基因Kras的激活和抑癌基因p16的缺失可以提高胰腺上皮细胞（HPNE及HPDE）的糖酵解活性，进而诱发其在体内外的恶性转化。深入研究发现，Kras的激活可以通过NF-κB信号通路上调NAD(P)H氧化酶（NOX4）的催化亚基p22-phox的表达，而p16的缺失可以通过Rb-E2F信号通路上调NOX4的表达，两者协同激活NOX4的活性，加速NAD(P)H生成NAD(P)+。而NAD+是糖酵解代谢途径中关键酶GAPDH的辅酶，NOX4的激活加速了NAD+的循环利用，促进了糖酵解活性及胰腺癌的发生和发展。

NOX4不仅在胰腺癌细胞系、转基因小鼠及临床组织样本中高表达，NOX4的抑制剂DPI还可以显著延长转基因小鼠（iKras；p53L/+）的存活时间。该研究不仅揭示了NOX4对胰腺癌糖酵解代谢的调控机制和靶向治疗意义，而且首次从能量代谢的角度丰富了癌基因Kras和抑癌基因p16协同促进胰腺癌发生发展的理论基础。

此外还有许多研究表明NOXs的表达与肿瘤的增殖密切相关，NOX1是致癌基因Ras转化的重要因素，主要在结肠上皮细胞表达。Nox2是骨髓微环境中表达的主要Nox酶之一，并且是炎症过程中ROS产生的主要来源，Nox2通过增强骨髓脂肪生成和破骨细胞生成与HFD诱导的有害骨重建有关。还有研究发现NOX2酶能产生超氧化物来驱动机体的老化过程，通过抑制NOX2研究者们就能减少老化的非癌变细胞的水平，从而减缓癌症的进展。NOX3主要在内耳及胎儿肾脏中表达。NOX4被认为在多种肿瘤中高表达，并参与调控细胞增殖和迁移，如调控恶性黑色素瘤的增长，并且在抵抗前列腺癌细胞凋亡过程中扮演了重要角色。NOX5能调控前列腺癌细胞的生长，主要在睾丸及淋巴管中表达。

因此NADPH氧化酶的过表达，介导许多疾病的发生和发展，NOX家族蛋白的表达与肿瘤的发生发展有关，对于NADPH氧化酶活性检测具有重要的意义。NOX有望成为肿瘤治疗的潜在靶点，靶向作用与NOX蛋白家族的药物在各种疾病的治疗中或许能够被广泛使用。

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