药品生命周期中的变更控制

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药品生命周期中的变更控制
来源：CROU制药在线


　　一个药品的生命周期里要经历很多次变更，小编带你认识药品GMP中变更如何控制!


　　一、变更的定义及其范围


　　二、GMP中变更控制的相关规定


　　三、变更控制的原则


　　四、变更风险级别的划分


　　五、职责与分工


　　六、变更控制操作程序


　　一、变更的定义及其范围


　　变更是指以改进为目的而提出的对药品生产和质量管理全过程中某一事项的改变，包括增加或减少事项。


　　它包括所有可能对产品质量产生影响的改变活动。如：岗位人员、文件、原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、管理程序、厂房、设施、设备、仪器、容器具、零部件、生产工艺和计算机软件等等。


　　二、10版GMP中，“变更控制”的相关规定(共七条)


　　第二百四十条　企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施。


　　第二百四十一条　应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制。


　　第二百四十二条　变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类(如主要、次要变更)。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据。


　　第二百四十三条　与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应当有相应的完整记录。


　　第二百四十四条　改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。


　　第二百四十五条　变更实施时，应当确保与变更相关的文件均已修订。


　　第二百四十六条　质量管理部门应当保存所有变更的文件和记录。


　　三、变更控制的原则


　　1、企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分成重大变更、主要变更、次要变更。但是在每一种分类中我们要实行分级不分类的管理原则。


　　变更按风险程度分级管理，不能分类管理。


　　公司经常受外部环境和内部因素的影响而频繁发生变更活动。


　　药品生产的组织过程极其复杂，看似简单、微小的变更可能隐藏着巨大的潜在风险。


　　变更控制的最佳方法是按照风险程度制定变更的分级原则，在此原则的指导下凭借知识、经验和可靠的数据，对变更事项进行具体问题具体分析，即变更的风险级别评估，做出最恰当的变更决策。


　　2、全员参与，根据变更级别，分层级开展


　　变更控制工作。层级越高，负责决策的变更


　　级别越高。


　　3、变更控制实行闭环控制模式。


　　必须对变更控制过程中识别出的风险采取有效的预防措施，加以控制或消除，并对效果进行科学、合理的评价。其控制过程循环往复，控制能力和水平呈螺旋式上升。


　　四、变更风险级别的划分


　　按照风险程度划分为A、B、C、D四级。


　　A级变更—潜在严重风险的变更。


　　指与药品管理的法律法规和标准有偏离，需要申请、审批的，或与药品GMP要求有严重偏离， 必然造成公司巨大的经济和名誉损失的;或产品可能对使用者造成高危健康损害的。高危健康损害-致畸、致残、致突变等不可逆损伤;或危及生命，导致急救，甚至死亡;或不可预知的损伤。药品原有的自然属性导致的不良反应除外。


　　B级变更—潜在主要风险的变更。


　　指与企业质量方针、内部规程和标准，或药品GMP要求有较大偏离，可能造成公司较大的经济和名誉损失的;或产品可能对使用者造成非高危健康损害的。


　　非高危健康损害-可预知的一过性的可逆伤害或疗效降低，不需要急救。药品原有的自然属性导致的不良反应除外。


　　C级变更—潜在一般风险的变更


　　指与企业质量方针、内部规程和标准，或药品GMP要求有轻微偏离，可能造成企业微小经济损失的;或提示质量趋势向坏，不加以控制可能发展为A、B级变更的;可能对使用者健康利益产生微乎其微影响的。


　　D级变更—无风险，可不加以控制。


　　五、职责与分工


　　质量风险管理组织机构图

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　　质量管理领导小组的变更控制职责


　　组织各相关部门对重大变更事项(A级)进行直接的三级评估;


　　授权质量受权人召集领导小组成员单位召开风险评估会议，对变更事项进行三级评估。


　　根据评估结论做出决策。


　　质量受权人及质量保证部的变更控制职责


　　1.质量受权人职责：


　　受质量管理领导小组的委派，领导质量保证部及其负责人，贯彻企业质量方针，制定变更控制操作规程;


　　监督落实质量管理领导小组做出的重大变更决策(A级决策)和召集有关部门人员对决策的执行效果开展评价;


　　2.质量保证部职责：


　　在质量受权人领导下，监督变更控制的日常执行情况，对在监督过程中发现的风险及各部门的一级评估结论和采取的预防措施开展二级评估、评价工作;


　　组织相关部门和人员定期对变更开展回顾与分析工作。对评定为A级的变更，立即报告质量管理领导小组;


　　对评定为B级的变更进行决策、监督执行和开展效果评价;


　　对评定为C级的变更开展二级评估，根据结论确定是否予以备案，并向有关层级(或部门)提出建议和要求。


　　质量管理领导小组成员部门负责人及部门的变更控制职责


　　质量管理领导小组成员部门负责人按照本部门在公司中的工作职能与分工，领导本部门履行变更控制职责。对影响或可能影响药品质量的各种变更采取有效措施加以控制，预防发生不可接受的质量风险;


　　监督所属岗位及人员认真履行岗位职责，正确执行管理和操作规程;


　　对本部门提出的变更事项开展一级风险评估，并与相关部门和人员进行沟通;


　　及时向质量保证部报告B级以上(含B级)变更事项及一级评估结论;


　　对本部门C级变更进行决策，并报质量保证部备案;


　　配合质量保证部或其他部门对变更事项开展风险评估工作;


　　正确执行质量管理领导小组和质量保证部做出的变更决策及预防措施;自觉接受质量受权人及质量保证部的监督与管理。


　　部门以下各岗位人员职责


　　认真履行本岗位职责，正确执行管理和操作规程;


　　对本岗位提出的变更开展初级风险评估，预防发生不可接受的质量风险;


　　向所属部门及时报告本岗位提出的变更事项和初级评估结论，并配合高层级开展风险评估工作;


　　正确执行质量管理领导小组、质量保证部及所属部门做出的变更决策及预防措施;


　　自觉接受质量受权人、质量保证部及所属部门的监督与管理。


　　六、变更控制操作程序


　　变更控制操作流程图：


　　变更控制由提出层级的风险评估开始，按照层级分工控制，至下一轮变更结束。


　　变更的提出→风险评估→预防措施→必要的确认与验证→变更实施 → 效果评价→文件修订→回顾与分析→重新风险评估→新的变更提出

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　　变更的提出：


　　公司各层级、各部门及岗位均可根据实际需要，以改进为目的提出相应变更。变更的提出单位应当填写《变更申请表》。


　　风险评估：


　　公司对变更的风险评估分为一、二、三级。各层级的风险评估应组织本层级相关人员或邀请相关部门人员，采取头脑风暴法，集思广益，汇总相关数据，选用适当的风险评估方法和工具，对变更事项进行全面、科学的评估，并根据评估结论拟定恰当的预防措施，做好记录，填写《变更申请表》。如结论为风险不可控，或预防措施成本不可接受，则风险不可接受，停止变更行动。


　　变更的实施：


　　方案或计划的制定。经风险评估确定变更风险等级后，由前述相关部门拟定变更实施方案(程度较为重要或涉及范围较广泛)或计划(程度较轻或涉及范围较小)，其过程中应当对拟采取的预防措施进行成本、风险和效果预判，选择并确定最佳方案或计划，书面通知质量保证部。必要时，应当进行试验、实验、确认、验证等工作，增加可行性，避免盲目性。


　　方案或计划的实施。变更实施部门应严格按照方案或计划组织相关人员实施变更，并做好记录。质量保证部根据方案或计划定期监督变更的实施进度和有关情况，并做好记录。如在过程中发现新的风险，应及时评估，并报告质量保证部，质量保证部按照B级风险处理。如违反了采取预防措施的原则，则立即停止变更。


　　采取预防措施的原则：


　　1.成本可接受，效果明显，性价比适中。


　　2.对变更风险具有可控性、实操性和可测性，可通过计算、统计分析、试验、实验、确认、验证等手段予以效果评价和确认。


　　3.不得引入更大的风险。


　　变更的效果评价：


　　A级风险变更的效果评价。


　　变更完成后，由质量保证部报告质量受权人，由质量受权人召集质量风险评估会议对变更效果进行评价。确认变更达到了预期效果，采取的预防措施可将风险控制在可接受范围，则由质量保证部撰写变更效果评价报告，由风险评估会议成员单位负责人签字，报质量管理领导小组;质量管理领导小组审议变更总结报告，通过后由组长签字批准，正式执行。变更未达到预期效果的，判定为变更失败，由质量保证部会同各相关部门查找原因，重新拟定变更方案。


　　B级风险变更的效果评价。


　　变更完成后，由质量保证部组织相关部门和人员对变更效果进行评价，确认变更达到了预期效果，采取的预防措施可将风险控制在可接受范围，则由质量保证部撰写变更效果评价报告，由参与评价的人员签字确认。质量受权人批准后，正式执行。变更未达到预期效果的，判定为变更失败，由质量保证部会同各相关部门查找原因，重新拟定变更方案或计划。


　　C级风险变更的效果评价。


　　变更完成后，由变更实施部门组织本部门人员或邀请其他相关部门人员对变更效果进行评价。确认变更达到了预期效果，采取的预防措施可将风险控制在可接受范围，则由变更实施部门撰写变更效果评价报告，由参与评价的人员签字确认。变更未达到预期效果的，判定为变更失败，由变更实施部门查找原因，重新拟定变更方案或计划，报质量保证部备案。


　　文件修订：


　　部门应当立即按照《文件管理规程》进行修订文件工作，并报质量保证部审核。通过审核的文件由质量保证部按照《文件管理规程》统一印发、存档。失效文件应当按文件管理规程由质量保证部统一回收、存档和销毁。


　　回顾与分析：


　　A、B级风险变更的事项，应当由质量保证部每3个月组织一次阶段性回顾与分析，连续三次。重点针对变更后的效果稳定性、质量稳定性、系统影响性及新风险进行回顾和分析，并形成《变更事项回顾与分析报告》。


　　C级风险变更的事项，应当由变更实施部门每6个月组织一次阶段性回顾与分析，连续两次。重点针对变更后的效果稳定性、质量稳定性、系统影响性及新风险进行回顾和分析，并形成《变更事项回顾与分析报告》，报质量保证部审查、备案。


　　重新风险评估：


　　如变更事项回顾与分析过程中发现新的风险，则应当按照《偏差处理操作规程》重新开展风险评估，采取必要的纠正与预防措施。


　　资料归档保存：


　　变更事项完成后，由质量保证部负责将全部资料归档保存。包括：变更申请表、变更风险评估相关资料、预防措施风险评估资料、方案或计划、各种原始记录和报告等。