ICH法规指南-新原料药中的杂质概要(Q3A)

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ICH法规指南-新原料药中的杂质概要(Q3A)




　　来源：国际药品注册平台
　　ICH Q3A针对化学合成新物质和曾未在地区或成员国注册的杂质成分和限度注册申请提供应用指南。此指南不适用于临床研究开发阶段的新原料，不包括生物药物、放射性药物、发酵产物等类型产品。
　　ICH Q3A主要从两个方面对新原料药杂质进行阐述：
　　(01)化学方面包括杂质分类和确证，报告产生，质量标准中杂质列表，分析方法简要描述。
　　(02)安全方面包括具体指南，此指南应用于使未知杂质，或极少量已知杂质，安全性和临床研究的大批新原料中的这些杂质得以合格。
　　1.杂质分类：
　　杂质按如下几类划分：
　　ü 有机杂质(工艺中或与成品相关的)
　　ü 无机杂质
　　ü 残留溶剂
　　有机杂质在生产工艺或新原料中存储中产生。这些有机杂质已确证或未确证，易挥发或不易挥发，并且包括：
　　Ø 起始物料
　　Ø 副产物
　　Ø 中间体
　　Ø 降解产物
　　Ø 试剂，配体和催化剂
　　无机杂质产生于生产工艺。通常是已知，确证过，并且包括如下几类：
　　Ø 试剂，配体和催化剂
　　Ø 重金属或其它残留金属
　　Ø 无机盐
　　Ø 其它物料
　　2. 杂质报告和控制基本原理：
　　2.1有机杂质
　　申报者应该对新原料的合成，纯化，存储阶段可能产生的实际和潜在杂质进行总结，另外，还应对新原料中杂质检测的实验进行研究总结。对于新原料中大于指定限度的已知杂质需进行结构确证，未超过限度所存在的杂质没必要进行确证。
　　2.2无机杂质
　　无机杂质通常需检测并用药典或相应指南进行限定。对于新原料所包含或未包含的无机杂质是否应列入质量标准中需进行讨论。
　　2.3溶剂
　　根据ICH Q3C残留溶剂指南，需对新原料生产过程中所使用的残留控制部分进行讨论和阐述。
　　3. 分析方法
　　注册申报应该包括记录内容如分析方法验证，且适用于杂质检测和定量分析(参考分析方法验证指南ICH Q2A 和 Q2B)。分析方法中的定量限度应该不大于所报告限度。有机杂质也可以通过不同技术包括外标法或自身对照法进行检测。
　　4. 报告杂质成分
　　分析结果应该在所有批次新原料申报中体现，新原料用来临床，安全性，和稳定性检测以及用于商业化生产的代表性批次。定量结果应该是以具体数字体现，而不是像“符合”，“满足限度”等相关表述来表示。大于报告限度的任何杂质和生产批新原料中的总杂都应在分析方法中进行报告。
　　随着工艺研究开发，分析方法也要相应变化。所报告的结果应该与所用的分析方法紧密有关，且与所提供的验证信息相关。代表性图谱应该体现在分析方法验证中。
　　对于每批新原料，报告应该如下内容：
　　² 批次标识和批量大小
　　² 生产日期
　　² 生产场地
　　² 生产工艺
　　² 杂质成分，包括单个杂质和总杂
　　² 所使用批次
　　² 所参考的分析方法验证
　　5. 质量标准中杂质列表
　　新原料质量标准中应该包括杂质列表。采用稳定性研究，工艺开发研究以及常规批分析来预测很可能出现在最终产品的杂质。新原料质量标准中的杂质部分应该基于商业化生产批中所出现的杂质。
　　质量标准是否包含杂质应该进行理论说明。其原理应该包括安全性和临床开发批中所出现的杂质文件讨论，并且包括商业生产批中的杂质文件讨论。
　　可接受标准应该不高于安全性数据说明的标准，并且应该与生产工艺和分析能力所达到的水平一致。
　　总之，在可适用的情况下，新原料质量标准应该包括如下杂质列表：
　　² 有机杂质
　　² 单个已知确证杂质
　　² 单个已知未确证杂质
　　² 在可接受标准范围的未知杂质
　　² 总杂
　　² 残留溶剂
　　² 无机杂质
　　6. 杂质限度
　　限定是获取并评估数据的过程，这些数据用来确定单个杂质的生物安全性或者在指定标准下所提供的杂质文件。申请人应该提供确定杂质标准的基本原理，包括安全性考虑;如果数据不足以满足单个杂质的可接受标准，在超过附表1中限度阈值的情况下，应该对此数据进行研究;基于科学原理和参考水平，包括药物级效应和临床研究，杂质限度的较高或较低阈值可适用于一些药品。