|
《消化道恶性肿瘤合理用药指南》(2017)要点
第一章 概述
由于环境污染、遗传因素、人口老龄化、吸烟、酗酒、低纤维饮食等导致世界范围内的癌症患者不断增加,这已成为影响人类生存的重大公共卫生问题之一,也是各国政府在卫生事业上的一项巨大负担。据世界卫生组织(WHO)2012 年公布的数据显示,2012年全世界约有超过820万人死于恶性肿瘤,其中癌症发病率为男性205.4/10万,女性为 165.3/10万;男性癌症死亡率为 126.3/10万,女性癌症死亡率为82.9/10万。而在我国,根据中华人民共和国国家统计局发布的《2015中国统计年鉴》,截至2014年年底,恶性肿瘤已超越心脏病和脑血管病,成为我国城市和农村居民主要疾病死亡率的第一位(分别为26.17% 和23.02%)。
消化道恶性肿瘤是全球肿瘤发病率、病死率的重要部分。根据WHO公布的数据,2012年全球消化道恶性肿瘤发病人数为276万,发病率为35.2/10万,因消化道恶性肿瘤死亡人数达182万,病死率为22.3/10万。在我国,消化道恶性肿瘤发病人数每年已超过200万, 消化道恶性肿瘤死亡人数为160万,居我国恶性肿瘤发病率、病死率的首位,并呈逐年上升趋势。与此同时,随着近年来医学技术的飞速发展,胃肠道肿瘤的治疗手段也日新月异,各种治疗方法层出不穷。外科手术日臻完善,腹腔镜和微创治疗也得到了有效推广。放射治疗在机制研究、设备和疗效方面均有明显进步。在药物治疗方面,近半个世纪来,无论是目前广泛使用的细胞毒性化疗药物,还是新兴的分子靶向药物,都取得了很多重大成果,是消化道恶性肿瘤综合治疗中不可缺少的重要手段。然而我国医疗卫生水平存在城乡差异、地区差异、医院间差异以及各医师水平间的差异,因此要降低包括消化道恶性肿瘤在内的各种恶性肿瘤的病死率,消除上述差异,推广标准的药物治疗方案成为当务之急。这既是惠国利民的系统工程,也是临床医师继续教育的重要内容。
第一节 消化道恶性肿瘤药物治疗基本概念及注意事项
一、药物治疗基本概念
(一)新辅助化疗或放化疗
新辅助化疗是指对临床表现为局限性的、可以采用手术切除的肿瘤,在手术前先化疗,目的在于尽可能地控制原发病灶,使局部肿瘤缩小、降期,增加手术切除的概率或减少手术造成的损伤,从而尽可能地保留正常器官的功能。同时,新辅助化疗还可以早期杀灭可能存在的微小转移灶,降低手术后复发转移风险,延长患者生存期。而且常常与放疗联合或作为放疗的增敏剂,形成新辅助放化疗,进一步提高疗效。
(二) 辅助化疗
辅助化疗是在有效地局部治疗(根治性手术或放疗)后采用的化疗,是肿瘤根治性治疗的重要组成部分。其目的是针对可能存在的微小转移灶,尽可能降低或延缓复发转移的风险。
临床上,必须根据不同肿瘤的部位、病理分型、分期、患者的全身情况,在根治性局部治疗后尽早制订相应的方案进行辅助化疗,以尽可能地提高治愈率。消化道恶性肿瘤辅助化疗的时间一般为4~6个月,视不同肿瘤和术前治疗情况而定。
(三) 姑息治疗
由于大部分消化道恶性肿瘤早期症状不明显,诊断困难,超过50%的消化道恶性肿瘤就诊时已经是相对晚期。例如约50%初诊的食管癌患者已有远处转移,即使是早期病变,术后复发率也相对较高。此外,对这些常见消化道恶性肿瘤的化疗疗效仍没有达到人们期望的理想水平。对此类肿瘤术后复发和(或)转移的患者,已失去了手术根治性治疗的机会,姑息性化疗是主要的治疗手段,其主要目的是有效控制肿瘤引起的症状,改善患者生活质量,减轻患者痛苦,并尽可能延长生存期。
(四)支持治疗
肿瘤支持治疗是在综合医护模式的基础上,采取康复、护理、营养和姑息治疗等综合措施,旨在最大限度地减少肿瘤及其治疗过程中所出现的疼痛、毒副作用以及各种并发症对患者造成的身心痛苦,保证患者及其家属尽可能具有较高的生活质量。
二、药物治疗基本介绍
近年来,随着新的抗癌药物的不断上市,以及治疗方案的不断改进,药物治疗在肿瘤治疗中的地位也日益提高,从半个多世纪前在姑息性肿瘤治疗中起步,到如今已成为了肿瘤综合治疗中的主要手段。
(一)药物治疗的适应证和禁忌证
1. 适应证
(1)已无手术和放疗指征的播散性晚期胃肠肿瘤,或术后和(或)放疗后复发、转移的患者,作为化疗的首选对象。
(2)手术切除和(或)局部放疗后的辅助化疗和(或)术前新辅助化疗。
(3)对全身性化疗疗效较差,但可通过特殊给药途径或特殊给药方法获得较好疗效的患者,如肝转移癌,癌性胸腔积液、腹水和心包积液者,可采用肝动脉给药或浆膜腔内给药。
(4)患者身体状况良好,各重要脏器功能基本正常。无对药物过敏史的患者。患者及家属知情同意。
2. 禁忌证
(1)一般情况差,年老体弱, KPS(KarnofskyPerformance Status)<40分,心肺功能严重不全,无法耐受化疗者。
(2)骨髓造血功能差,严重贫血,白细胞计数低于2.5×109/L,中性粒细胞计数低于1.0×109/L或血小板计数低于50×109/L者。
(3)肝肾功能严重异常者。
(4)以往做过多程化疗、大面积放疗,高龄,骨髓转移,严重感染,肾上腺皮质功能不全,
有严重并发症等应慎用或不用化疗。
(5)消化道有穿孔倾向者。
(6)精神病患者或不能充分合作者。
(7)妊娠妇女,可先做人工流产或引产。
(8)过敏体质患者应慎用,对所用化疗药物过敏者应忌用。
(二) 化疗方案组成的基本原则
1. 单药化疗有效者,优先考虑高效的药物。
2. 联合化疗时,构成方案的各药应该是单独使用时证明对该种肿瘤有效的化疗药物。
3. 尽量选择作用机制和耐药机制不同、作用时相各异的药物组成联合化疗方案,以便更好地
发挥协同作用。
4. 尽可能选择毒性反应不同的药物联合,以免毒副作用叠加。
5. 所设计的联合化疗方案应经严密的临床试验证明具有疗效和安全性价值。
(三) 常用化疗方案
1. 食管癌 顺铂(cisplatin)是食管癌化疗中研究最多的药物之一, 20世纪80年代早期就已经开始应用,并逐渐成为许多食管癌化疗联合用药的基础药物。氟尿嘧啶(5-FU)由于毒性较小且与顺铂有良好的协同效应,很快成为了联合用药的首选。这种顺铂与 5-FU 联合用药方案(CF 方案)的具体剂量是顺铂60~100 mg/m2,5-FU 600~1 000mg/24h,持续滴注96~120 小时,每3~4周重复一次,在接近20年的时间里,CF方案一直被推荐为进展期食管癌的参考用药。
2. 胃癌 胃癌是消化道恶性肿瘤中对化疗比较敏感的一种。目前,临床上对于进展期胃癌通常采用数种药物联合化疗,疗效明显优于单药。联合化疗多数以氟尿嘧啶类药物和(或)顺铂为基础,两者在抗肿瘤作用上构成互补性抑制,氟尿嘧啶类口服药物卡培他滨和替吉奥以其方便、安全也已经成为重要选择,并成为5-FU 的替代药物。
针对胃癌D2根治术为主的胃癌患者,辅助化疗推荐XELOX方案(卡培他滨+奥沙利铂)、XP方案(卡培他滨+顺铂)或单药替吉奥(S-1)。如术前采用了ECF或其改良方案或CF方案进行了新辅助化疗,而且效果良好,术后辅助化疗推荐继续ECF方案或其改良方案,或CP方案(5-FU+顺铂);或根据患者不良反应进行调整。
3. 结直肠癌 与胃癌相比,结直肠癌的化疗方案相对集中,主要的基础药物是5-FU或卡培他滨、奥沙利铂、伊立替康。基于这3种药物,结直肠癌常用的化疗方案有5-FU/LV(亚叶酸)、 FOLFOX(包括FOLFOX4和mFOLFOX6)、FORFIRI以及XELOX。另外,靶向药物贝伐珠单抗和西妥昔单抗的面世更进一步提高了患者的有效率和生存期。结直肠癌的具体方案的制订需要综合考虑肿瘤的分期以及相应的基因检测结果等,详情可见结直肠癌部分。
(四) 标准化疗方案的规范应用
1. 两药方案 最常用,适合多数患者,NCCN 指南优先推荐。
(1)氟尿嘧啶+铂类
1)CF(顺铂/氟尿嘧啶)
2)XP(卡培他滨/顺铂)
3)SP(替吉奥/顺铂)
4)FOLFOX(氟尿嘧啶/奥沙利铂)
5)XELOX(卡培他滨/奥沙利铂)
6)SOX(替吉奥/奥沙利铂)
(2)氟尿嘧啶+伊立替康
1)FOLFIRI(氟尿嘧啶/伊立替康)
2)XELIRI(卡培他滨/伊立替康)
(3)紫杉烷类+氟尿嘧啶
1)DF(多西他赛/氟尿嘧啶)
2)DX(多西他赛/卡培他滨)
3)DS(多西他赛/替吉奥)
(4)其他
1)DP(多西他赛/顺铂)
2)TP(紫杉醇/顺铂)
3)伊立替康/顺铂
4)多西他赛/伊立替康
2. 三药方案 较少应用,适用于某些特定的患者,如体能状况好,可进行密切监护和随访,多用于围手术期和转化治疗。
3. 单药方案 适用于体能状况不佳、不适合强化治疗的患者,或用于同步化放疗,或化疗联合靶向治疗,或用于维持治疗。
(五) 化疗方案或药物调整的基本原则
患者在接受化疗之前,诊断必须明确。诊断不明确者,原则上不进行化疗。通常根据肿瘤发生的部位、肿瘤负荷量、组织学类型、患者的体表面积、体力状况、白细胞、中性粒细胞、血红蛋白和血小板计数、肝肾功能以及心肺功能状况等指标综合分析,准确选择化疗方案,确定药物剂量。
1. 体表面积
2. 体力状况
3. 外周血白细胞、血小板计数
4. 肝功能状况
5. 心功能状况
6. 肾功能状况
三、规范的检查
(一) 检查的目的和方式
消化道恶性肿瘤患者多数对药物的耐受性较差,一旦患者确诊为消化道恶性肿瘤,既要通过合适的辅助检查手段,迅速确定患者的肿瘤部位、病期、组织学类型,制订合理治疗方案,又要根据药物疗效和不良反应作出后续治疗的调整,才能使患者获得最大利益,而患者多数病灶隐匿,症状没有特异性,所以合适及时的辅助检查非常重要。常用的消化道恶性肿瘤检查方式如下:
1. 实验室检查
(1)血常规:
(2)尿常规:
(3)大便常规及粪便隐血试验:
(4)血清肿瘤标志物:
2. 内镜检查
(1)胃镜检查:
(2)超声胃镜检查:
(3)肠镜检查:
(4)腹腔镜:
3. 影像学检查
(1)消化道造影:
(2)超声检查:
(3)计算机断层扫描(CT):
(4)磁共振(MRI)检查:
(5)PET-CT:
(6)骨扫描:
4. 组织病理学诊断
(二)药物治疗时的辅助检查
1. 辅助治疗的检查
2. 姑息治疗的检查
四、消化道恶性肿瘤常用评效标准
1. 肿瘤客观有效率 见表1-3。
2. 生活质量(QOL)评估
3. 无进展生存期(PFS)
4. 疾病进展时间(TTP)
5. 生存期(OS)
五、多学科(MDT)治疗的重要作用
肿瘤的治疗通常需要综合多种治疗方法,涉及多个学科、多位医生的参与其中。在传统模式的肿瘤诊疗过程中,患者往往要通过多次门诊、多位医师的检查诊断后,才能得到相对适宜的治疗方案。这种模式不仅增加了医疗服务的复杂性,还可能因为不同学科限制以及意见不统一,延误了患者的治疗。而且患者在就诊过程中,也会常常止步于某个学科,失去了获得最佳治疗策略的机会。
第二节 抗消化道恶性肿瘤药物不良反应
常见抗消化道恶性肿瘤药物主要为两大类,细胞毒性药物包括氟尿嘧啶类、铂类、紫杉烷类、伊立替康、蒽环类、吉西他滨等药物,以及分子靶向药物如贝伐珠单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗以及阿帕替尼等,由于抗癌药物的作用机制不同,其不良反应也有不同特点。
一、不良反应分类
1. 根据出现时间可分为急性不良反应、近期不良反应及远期不良反应。
2. 根据局部反应和全身不同系统来分类 抗肿瘤治疗的全身反应几乎可以累及所有系统。3
二、 不良反应程度及其处理原则
目前用于评估药物不良反应严重程度的标准主要包括WHO的抗癌药物常见毒副反应分级标准以及美国国立卫生研究所出版的常见不良反应事件评价标准(CTCAE)。
临床上使用抗肿瘤药物一旦出现不良反应,处理原则有: ①判断不良反应与药物使用的相关性;②评估不良反应的严重程度,并采取停药或减量等措施;③及时对症支持处理,必要的抢救措施。
抗肿瘤药物停药或减量等措施: ①发生1级的不良反应,继续原剂量使用抗肿瘤药物;②发生 2 级的不良反应,暂停使用抗肿瘤药物,经积极对症支持处理后,恢复至0~1级不良反应,继续原剂量使用抗肿瘤药物;③对于发生3~4级的不良反应,则暂停使用抗肿瘤药物,待恢复至0~1级不良反应,降低一个剂量等级(10%~20%)使用抗肿瘤药物;④剂量等级可以降低2~3个,如果仍发生3~4级不良反应,则停止使用该种药物;⑤但对于具体的不良反应还需要分别对待,如疲劳、脱发、性欲改变、皮肤干燥等不良反应如认为不可能变得更严重或威胁生命,可以原剂量使用药物;⑥对于过敏反应、空腔脏器穿孔、出血、血栓、顽固性高血压、重要脏器功能衰竭等不良反应,一旦出现就可能要永久停药。
第三节 常用抗消化道恶性肿瘤药物
一、化疗药物
(一)氟尿嘧啶类
1. 静脉用氟尿嘧啶
(1)氟尿嘧啶(5-FU):
(2)替加氟:
2. 口服氟尿嘧啶衍生物
(1)卡培他滨:
(2)替吉奥胶囊:
(二)铂类
1. 顺铂
2. 卡铂
3. 奥沙利铂
(三)伊立替康(CPT-11)
喜树碱的衍生物,特异性地作用于拓扑异构酶Ⅰ,引起DNA双链破坏。
(四)表柔比星
属于蒽环类抗癌抗生素类,为多柔比星的同分异构体,但与多柔比星相比,疗效相等或略高,但对心脏的毒性较小。
(五) 紫杉烷类
1. 紫杉醇
2. 多西他赛
(六)雷替曲塞
是胸苷酸合酶抑制剂,可抑制细胞DNA的合成,且能潴留在细胞内,长时间发挥抑制作用。
二、靶向药物
1. 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗可与含蒽环类药物以外的化疗方案组合,用于HER2阳性晚期胃癌的一线或二线治疗。
2. 西妥昔单抗 西妥昔单抗可与化疗联合或单独应用,治疗 RAS 野生型晚期结直肠癌。因其快速缩小肿瘤的能力较强,故常用于初始不可切除的仅肝/肺转移结直肠癌的转化治疗。
3. 贝伐珠单抗 与化疗药物联合,用于晚期结直肠癌的治疗、维持及跨线治疗。
4. 阿帕替尼 适用于三线及后续治疗的晚期胃癌患者。
三、常用方案
1. 顺铂+5-FU 可用于食管癌与胃癌晚期一线或术后治疗。
顺铂75~100 mg/m2 iv(输注4 小时)d1+5-FU 750~1 000 mg/(m2 ·d)iv(持续输注24小时)d1~d3 或d1~d2,每4周重复。
2. 顺铂+卡培他滨 可用于胃癌晚期一线或术后治疗。
顺铂60~80 mg/m2 iv d1+卡培他滨 800~1 000 mg/m2 bid po d1~d14,每3周1次。
3. 顺铂+S-1(替吉奥胶囊) 可用于胃癌晚期一线或术后治疗。
顺铂 60 mg/m2 iv d8+S-1 40~60 mg bid po d1~d21,每5周重复。或顺铂60~75 mg/m2 iv(输注2小时)d1+S-140~60mg bid po d1~d14,每3周重复。
4. 奥沙利铂+5-FU 可用于胃癌、肠癌晚期或术后治疗。
奥沙利铂85 mg/m2 iv(输注)d1 +亚叶酸钙400 mg/m2 iv(输注)d1,之后使用5-FU400 mg/m2 iv(推注)d1+5-FU 800 mg/m2 iv(输注24小时)d1~d2,每2周重复。
5. XELOX 可用于胃癌、肠癌晚期及辅助治疗。
奥沙利铂130 mg/m2 iv(输注2小时)d1+卡培他滨850~1 000 mg/m2 bid po d1~d14,每3周重复。
6. 紫杉醇/多西他赛+顺铂 可用于食管癌晚期或手术前后患者。
紫杉醇135~175 mg/m2 iv(输注3小时) d1+顺铂 60~80 mg/m2 iv(输注)d1或d2,每3周重复。或多西他赛60~75 mg/m2 iv(输注)d1 +顺铂60~75 mg/m2 iv(输注)d1,每3周重复。
7. DCF 可用于胃癌晚期、身体状况良好的患者。
多西他赛60 mg/m2 iv(输注)d1+顺铂60mg/m2 iv(输注)d1+5-FU 600mg/m2 iv(持续输注24小时)d1~d5,每3周重复。
8. ECF 可用于食管腺癌与胃癌晚期一线或手术前后治疗。
表柔比星50 mg/m2 iv(输注)d1 +顺铂60 mg/m2 iv(输注)d1+5-FU 200 mg/m2 iv(持续输注)d1~d21,每3周重复。
9. EOX 表柔比星50mg/m2 iv(推注)d1+奥沙利铂130 mg/m2 iv(输注2小时)d1+卡培他滨625 mg/m2 bid po d1~ d14,每3周重复。
10. FOLFIRI 晚期肠癌一线、二线治疗,胃癌二线治疗。
伊立替康180 mg/m2 iv(输注)d1+亚叶酸钙400 mg/m2 iv(输注)d1+5-FU 400 mg/m2 iv(推注)d1+5-FU1 200mg/m2 iv(持续输注24小时)d1~d2,每2周1次。
11. 5-FU+亚叶酸钙 可用于体力状况差、不能耐受联合化疗或其他药物治疗的胃癌或肠癌患者。
亚叶酸钙200mg/m2 iv+5-FU 400 mg/m2 iv(推注)+600 mg/m2 iv(22 小时输注)d1~ d2,每2周重复。
12. mFOLFOX6 可用于胃癌或肠癌晚期或辅助治疗患者。
奥沙利铂85 mg/m2 iv(2小时输注)d1+亚叶酸钙400 mg/m2 iv(2小时输注) d1之后+5-FU 400mg/m2 iv(推注)d1+5-FU 1 200 mg/(m2·d)iv (共2 400 mg/m2持续输注46~48小时)d1~d2,每2周重复。
13. 伊立替康单药 可用于食管癌、胃癌或肠癌晚期二线及二线以上治疗。
伊立替康180 mg/m2 iv(30~90 分钟输注)d1,每2周重复。或伊立替康 300 mg/m2 iv(30~ 90分钟输注)d1,每3周重复。
14. FOLFOXIRI 可用于身体状况良好的肠癌晚期或转化治疗。
伊立替康165 mg/m2 iv(1小时输注)d1+奥沙利铂 85 mg/m2 iv(2小时输注)d1+亚叶酸钙400 mg/m2 iv(2小时输注) d1+5-FU 1 600 mg/(m2·d)iv(共3 200 mg/m2 持续输注48小时)d1~d2,每2周重复。
15. 卡培他滨单药 可用于体力状况差、不能耐受联合化疗或其他药物治疗的胃癌或肠癌患者。
卡培他滨850~1 250 mg/m2 bid po d1~d14,每3 周重复。
16. 替吉奥单药或SOX 可用于胃癌晚期及辅助治疗。
替吉奥 80 mg/m2 按体表面积≤1.25 m2、>1.5 m2分为3个剂量水平: 40,50,60 mg bid po 可以采用d1~d14,每3周重复,或d1~d21,每4周或5周重复,或d1~d28,每6周重复。最常用的是3周方案。
奥沙利铂 130 mg/m2 iv(输注2小时)d1+替吉奥40~60 mgbid po d1~d14,每3周重复。
第四节 辅助用药
一、止吐药物应用
1. 化疗所致恶心呕吐(CINV)的类型
2. 抗肿瘤药物的催吐性分级
3. 化疗所致恶心呕吐的治疗原则
(1)预防为主:
(2)止吐药的选择:
(3)对于多药方案,应基于催吐风险最高的药物来选择止吐药。
(4)在预防和治疗呕吐的同时,还应该注意避免止吐药物的不良反应。
(5)良好的生活方式也能缓解恶心/呕吐。
(6)应注意可能导致或者加重肿瘤患者恶心呕吐的其他影响因素:
4. 抗肿瘤药物所致恶心和呕吐的预防
(1)高度催吐性化疗方案所致恶心和呕吐的预防:
(2)中度催吐性化疗方案所致恶心和呕吐的预防:
(3)低度催吐性化疗方案所致恶心和呕吐的预防:
(4)轻微催吐性化疗方案所致恶心和呕吐的预防:
(5)多日化疗所致恶心及呕吐的预防 :
5. 解救性止吐治疗
6. 预期性恶心和呕吐的治疗
7. 难治性恶心和呕吐的治疗
二、止泻药物应用
化疗相关性腹泻(CID)是肿瘤患者在化疗中常见的并发症之一,严重者可导致水和电解质失衡,化疗中断,甚至危及生命。
1. 可导致腹泻的消化道恶性肿瘤常用化疗药物
2. 一般处理步骤
3. 非复杂性腹泻的治疗
4. 复杂性腹泻的治疗
5. 伊立替康所致的 CID
三、药物性皮疹用药
多种抗肿瘤药物可以引起皮疹,如氟尿嘧啶类、紫杉烷类药物、蒽环类药物、西妥昔单抗等。多出现于脸部和上部躯体,初始表现为红肿面,随后可以出现丘疹和无菌脓包。
1. 预防
2. 治疗
四、药物性神经毒性用药
化疗所致神经毒性(CIPN)是肿瘤治疗中最为常见的毒副反应之一。 CIPN 的发生取决于所采用的药物种类、剂量、接受的时间以及药物使用的方法。发生率最高的是铂类(顺铂和奥沙利铂)、紫杉烷类。
1. 预防性药物
2. 治疗性药物
五、手足综合征用药
手足综合征又称为掌趾感觉丧失性红斑,主要表现为手脚掌感觉迟钝、红斑、疼痛;皮肤干性或湿性剥脱;指甲改变,包括指甲出现凹凸、指甲剥离、甲痛、指甲变厚或变薄、色素沉着、甲沟炎等。多见于卡培他滨、替吉奥、氟尿嘧啶、紫杉烷类、蒽环类、吉西他滨等化疗药物。
1. 手足综合征分级
2. 预防及治疗
六、药物性肝损伤用药
肝脏是药物体内代谢的主要场所,在进行抗肿瘤治疗中,化疗药物、止痛药、造影剂以及控制感染而使用的抗生素等,均可能对肝脏产生不同程度的影响,严重的可以致死。本文主要阐述化疗药物引起的肝损伤。
1. 损肝药物及发病机制]
2. 临床表现
3. 防治
第二章 食管癌
第一节 概述
一、发病情况
二、诊断和分期
(一)临床诊断
(二)病理诊断
(三)分期诊断
三、治疗原则
Ⅰ期: 首选手术治疗。如心肺功能差或不愿手术者,可行根治性放疗。完全性切除的Ⅰ期食管癌,术后无须辅助放疗或化疗。内镜下黏膜切除仅限于黏膜内癌,而黏膜下癌应该行标准食管癌切除术]。
Ⅱ期: 首选手术治疗。如心肺功能差或不愿手术者,可行根治性放疗。完全性切除的T2~ 3N0M0 食管癌,术后可以不进行辅助放疗或化疗。对于完全性切除的T1~2N1M0 患者,术后行辅助放疗是否能提高5年生存率仍存争议。对于食管腺癌,可以选择术后辅助化疗。对于食管鳞癌,目前尚无足够证据支持术后化疗。
Ⅲ期: 对于T1~2N2M0、T3N1~2M0和部分T4aN0~2M0(侵及心包、膈肌和胸膜)患者,目前选择以手术为主的综合治疗;对于ⅢB 和ⅢC的患者,可考虑先行术前新辅助治疗后再手术,建议采用新辅助放化疗(含铂方案的化疗联合放射治疗),因为研究显示与单一手术相比,新辅助放化疗可能提高患者的总生存率。与单纯手术相比,术前化疗亦有可能延长该期患者总体生存,术前化疗仍可作为选择之一;单纯术前放疗未能改善总体生存率,但可提高局部控制率和切除率,故对于术前检查发现肿瘤外侵明显,外科手术不易彻底切除的食管癌,通过术前放疗可增加切除率。需要指出的是,上述关于术前新辅助放化疗、化疗或放疗的结论,主要来自欧美国家以腺癌为主的研究资料,是否适合我国食管癌患者以鳞癌为主的临床实践,尚有争议。对于不能手术的Ⅲ期患者,目前的标准治疗是放 射治疗或同步放化疗(含铂方案的化疗联合放射治疗)。有条件的医院可以开展同步放化疗的临床研究。对于可手术的Ⅲ期患者,术后行辅助放疗可能提高 5年生存率。对于食管腺癌,可以选择术后辅助化疗。对于食管鳞癌,目前尚无足够证据支持术后化疗,但对于 N1 ~ 2、肿瘤分化差或有脉管瘤栓的患者可考虑术后放化疗。
Ⅳ期: 以姑息治疗为主要手段,治疗目的是控制肿瘤增长,延长患者生存时间,提高生活质量。姑息治疗手段主要包括放疗、化疗、内镜下治疗(包括食管扩张、食管支架等治疗)、营养支持和止痛等对症治疗。
第二节 围手术期食管癌综合治疗与合理用药
一、概况和基本治疗原则
二、药物治疗选择
1. 新辅助化疗 顺铂(DDP)、氟尿嘧啶(5-Fu)为基础的术前联合化疗方案,目前为推荐方案,有效率为40%~58%,病理完全缓解(pCR)率为2.5%~5.0%。随着紫杉醇(PTX)、多西他赛(TXT)、 伊立替康(CPT-11)、奈达铂等新一代化疗药物的开发应用,食管癌的新辅助化疗方案逐渐增多,目前最常用的化疗方案为PTX+DDP,其客观有效率优于5-FU+DDP。
(1)PTX+DDP: PTX 150~175 mg/m2,静脉滴注(3小时),d1,或PTX 70~80 mg/m2,静脉滴注(2~3小时),第d1、d8。DDP,60~75 mg/m2,静脉滴注(1~2小时),d1。每3周重复。
(2)DDP+5-FU: DDP 60~75 mg/m2,静脉滴注(1小时),d1~d5。 5-FU 750 mg/m2,持续静脉泵入(24小时),d1~d5。每3周重复。
(3)CPT-11+DDP: CPT-11 120~135 mg/m2,静脉滴注(>1.5小时),d1。 DDP 60 mg/m2,静脉滴注(1~2小时),d1。每3周重复。
2. 新辅助放化疗
新辅助放化疗的人群应该选择 T1bN+、T2~4aNany(+表示有,-表示无)食管癌患者,尤其是鳞癌患者,在开始治疗前建议进行多学科专家(MDT)讨论,开展以外科为主导的术前新辅助放化疗研究。
3. 根治性放化疗和术后辅助放化疗
4. 术后辅助化疗
三、评估与调整
新辅助化疗2周期后,进行疗效评估,对于适合手术的患者间歇3~6周,即可行手术治疗。新辅助放化疗结束4周内评估疗效,6周后适合的病例进行手术。术后化疗一般进行4~6周期,每3个月进行病情评估。评估方法主要是胸部增强CT、上消化道造影及颈部和腹部超声或CT。
第三节 晚期食管癌姑息一线治疗规范用药
一、适应证和禁忌证
1. 适应证 不能手术切除的、转移、复发或姑息性切除术后的食管癌。化疗目的为延迟病变的发展,减少患者症状,提高生存质量,延长存活时间。
2. 禁忌证
(1)KPS<60 或 ECOG>2的食管癌患者不宜进行化疗。
(2)白细胞少于3.0×109/L、中性粒细胞少于1.5×109/L、血小板少于75×1010/L、红细胞 少
于2×1012/L、血红蛋白低于8.0g/dL的食管癌患者原则上不宜化疗。
(3) 肝肾功能异常,其实验室指标超过正常上限的2倍,严重的低蛋白血症,白蛋白低于30
g/L,或有穿孔、梗阻等严重并发症和感染发热者不宜化疗。
二、 常用药物和方案
化疗方案包括单药、两药联合或三药联合方案。
1. 对体力状态差、高龄患者,考虑采用单药化疗。
(1) 紫杉醇单药: 紫杉醇60~80mg/m2 iv,d1、d8、d15,每4周重复。
(2)多西他赛单药: 多西他赛60~75mg/m2 iv,d1,每3周重复。
2. 两药方案
(1)顺铂+5-FU: 5-FU 1 000 mg/(m2·d),d1~5。DDP 60~80 mg/m2,d1。每3周重复]。
(2)紫杉醇联合DDP: 紫杉醇150~175 mg/m2,civ 24 小时,d1。DDP 60~75 mg/m2,d1
或d2。每21天重复。
(3)伊立替康联合5-FU: 5-FU 2 000~2 400 mg/(m2·d),civ 48小时,可以联合亚叶酸钙100~300 mg/m2,d1。伊立替康:180 mg/m2,d1。每2周重复1次。
(4)多西他赛+顺铂: 多西他赛60~75 mg/m2,d1,或多西他赛30~35 mg/m2,d1、d2。
顺铂60~80mg/m2,d1。每3周重复。
(5)卡培他滨联合紫杉醇: 卡培他滨1 000 mg/m2,bid,d1~d14,休7天。紫杉醇80 mg/m2,d1、 d8。每 3 周重复。
(6)卡培他滨联合顺铂: 卡培他滨825~1 000 mg/m2,bid,d1~d14,休7天。顺铂 75 mg/m2,d1。每 3 周重复。
(7)卡培他滨联合多西他赛: 卡培他滨825~1 000 mg/m2,bid,d1~d14,休7天。多西
他赛60 mg/m2,d1。每3周重复。
(8)卡培他滨联合奥沙利铂: 卡培他滨1 000 mg/m2,bid,d1~d14,休7天。奥沙利铂 100~
130 mg/m2,d1。每3 周重复。
(9)mFOLFOX6: 5-FU 400 mg/m2,推注d1;2 400 mg/m2,civ46小时。亚叶酸钙 400 mg/m2,2 小时,d1。奥沙利铂 85~100 mg/m2,dl。每2周重复。
3. 三药方案(适应于食管腺癌)
(1) ECF 及其改良方案
1)ECF 方案: 表柔比星 50 mg/m2,每3周1次。顺铂60mg/m2,每3周1次。5-FU 200mg/(m2·d),持续静脉滴注,qd。每3周重复。
2)EOF方案: 表柔比星 50mg/m2,每3周1次。奥沙利铂 130mg/m2,每3周1次。 5-FU
200 Mg/(m2·d),持续静脉滴注,qd。每3周重复。
3)ECX方案: 卡培他滨625 mg/m2,bid,d1~d14,休7天,每3周重复。表柔比星50 mg/m2,每3周1次。 顺铂 60mg/m2,每3周1次。每3周重复。
4) EOX方案: 卡培他滨 625 mg/m2, bid,d1~d14,休7天。表柔比星50mg/m2,每3周
1 次。奥沙利铂 130 mg/m2,每3周1次。每3周重复。
(2)多西他赛联合顺铂及5-FU(DCF): 多西他赛60 mg/m2,静脉滴注1小时,d1。顺铂 60mg/m2,dl。 5-FU 800 mg/(m2·d),d1~d5。每 3~4周重复。
4. 方案调整原则 在化疗中如出现以下情况应考虑停药或更换方案。
(1)治疗2周期后病变进展,或在化疗周期的休息期中再度恶化者,应停止原方案,酌情选
用其他方案;
(2)化疗不良反应达3~4 级或出现严重并发症,对患者生命有明显威胁时,应停药,下次
治疗时剂量调整或改用其他方案。
|
|