《吡格列酮二甲双胍复方制剂临床应用专家建议》(2017)要点

冢少

　　《吡格列酮二甲双胍复方制剂临床应用专家建议》(2017)要点

　　中国T2DM口服降糖药物治疗现状调查显示，70%的糖尿病患者使用两种或两种以上口服降糖药(OADs)联合治疗。复方制剂是联合治疗中一种更为科学的应用形式，较单药联合相比，患者依从性高，治疗费用低。 二甲双胍和吡格列酮是T2DM治疗中应用较广泛两种OADs，在国内外各学术机构的指南中分别被推荐为一线和二线用药。现有的循证医学证据表明，二甲双胍和吡格列酮都能有效控制血糖，减少心血管并发症，由两者组成的单片复方吡格列酮二甲双胍片具有相同的生物等效性。鉴于近期该复方降糖制剂在我国上市，国内部分内分泌专家和学者依据国内外循证医学证据提出了《吡格列酮二甲双胍复方制剂临床应用专家建议》，以提高或加深临床医生对此类单片复方制剂的认识，促进基层治疗的合理用药。


　　一、临床地位及使用时机


　　2013版《中国2型糖尿病防治指南》推荐，单独使用二甲双胍治疗血糖仍未达标的，加用TZDs作为首选联合治疗方案之一。


　　OADs仍然是当前治疗T2DM的主要手段。二甲双胍单药治疗血糖未达标，加用吡格列酮作为联合治疗方案以更快控制血糖。 新诊断T2DM患者，当HbA1c为7.5%～9.0%，起始可选择二甲双胍吡格列酮进行联合治疗，可以是单片复方制剂吡格列酮二甲双胍片，也可以是非复方制剂的组合;当HbA1c≥9.0%时，可以选择吡格列酮二甲双胍片联合其他OADs或进行胰岛素强化治疗。


　　二、作用机制


　　二甲双胍作用机制是通过减少肝脏葡萄糖输出和改善IR而降低血糖。吡格列酮通过激活过氧化物酶体增殖剂激活受体-γ(PPAR-γ)促进脂肪组织储存FFA，从而降低血浆FFA浓度和肝脏内FFA的蓄积，而FFA减少可明显增强骨骼肌、脂肪IS。吡格列酮二甲双胍片作用机制互补，改善肝脏和外周组织的IR，增加这些部位对葡萄糖的摄取能力来降低血糖(表1)。


　　三、剂量与疗效


　　1. 剂量


　　(1)推荐剂量： 一日剂量可分次服用，与食物同服可降低与盐酸二甲双胍有关的胃肠道不良反应。起始剂量可每日晨服吡格列酮二甲双胍片(15mg/500mg)1片，根据治疗结果可增加剂量至早晚各1片，每日最高剂量3片。


　　(2)最高推荐剂量： 每日最高推荐剂量3片，即吡格列酮45mg/二甲双胍1500mg。吡格列酮和二甲双胍疗效均与剂量呈正相关性。


　　2. 单药疗效


　　(1)短期疗效： 吡格列酮二甲双胍片短期降糖疗效与磺脲类联合二甲双胍相当。


　　(2)长期疗效： 吡格列酮二甲双胍片长期降糖疗效优于磺脲类联合二甲双胍。


　　3. 吡格列酮二甲双胍片与其他降糖药联合治疗(表2)


　　(1)与磺脲类联合： 吡格列酮二甲双胍片联合磺脲类，同时针对IR和胰岛素分泌不足，机制互补，进一步控制血糖。


　　(2)与α-糖苷酶抑制剂联合： 吡格列酮二甲双胍片与α-糖苷酶抑制剂联合，可有效保护胰岛β细胞，兼顾FPG与PPG，控制血糖更全面。


　　(3)与格列奈类联合： 格列奈类属于短效胰岛素促泌剂，针对PPG。与吡格列酮二甲双胍片联合应用具有协同作用，低血糖发生率低。


　　(4)与二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂联合： 吡格列酮二甲双胍片联合DPP-4抑制剂降糖机制更加全面，进一步优化血糖控制，减少低血糖等不良事件，减少体重增加。


　　(5)与胰岛素联合： 吡格列酮二甲双胍片与外源性胰岛素联合治疗，进一步优化血糖和血脂水平、降低胰岛素用量需求、减少体重增加和低血糖反应、减少心血管并发症;通过减少注射次数，降低治疗费用，有利于提高患者依从性。


　　(6)与胰升血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂联合： 吡格列酮二甲双胍片联合GLP-1受体 激动剂，可优化血糖、血脂水平，减轻体重，改善胰岛功能，低血糖反应少。


　　(7)与钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂联合： 吡格列酮二甲双胍片和SGLT-2抑制剂联合治疗可进一步降低血糖，体重影响小。


　　四、推荐人群(表3)


　　五、特殊人群用药(表4)


　　六、安全性


　　1. 不良反应： 常见不良反应包括上呼吸道感染、腹泻、水肿和头痛。


　　2. 禁忌： 已确定的纽约心脏联合症(NYHA)心脏衰竭Ⅲ或Ⅳ患者;肾衰竭或肾功能障碍(如Scr男≥1.5mg/dl，女≥1.4mg/dl或肌酐清除异常)可能引发心血管虚脱、急性心肌梗死和败血病;已知对吡格列酮、二甲双胍成分过敏者;急性或慢性代谢性酸中毒，包括 DKA伴随昏迷或不伴随昏迷，DKA应启用胰岛素治疗;接受静脉注射碘化造影剂在内的放射治疗的患者应暂停使用，因这些治疗可能导致肾功能急性变化;有严重骨质疏松或骨折病史的患者;有活动性膀胱癌或膀胱癌病史的患者。


　　3. 儿童、青少年及GDM患者： 在国内，吡格列酮二甲双胍片未批准用于儿童、青少年T2DM及GDM患者。


　　4. 吡格列酮二甲双胍片是否会增加膀胱癌风险： 多数研究证实，吡格列酮不增加膀胱癌风险，现有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者禁用。


　　〔本资料由朱明恕主任医师根据《吡格列酮二甲双胍复方制剂临床应用专家建议》(2017)编写〕


　　(本建议刊登于《中国糖尿病杂志》2017年第12期。如欲全面详尽了解，请看全文)


　　2018.1.27