《感染乙型肝炎病毒的育龄女性临床管理共识》(2018)要点

满眼空花

　　《感染乙型肝炎病毒的育龄女性临床管理共识》(2018)要点

　　乙型肝炎(乙肝)病毒(HBV)母婴传播(MTCT)是导致慢性HBV感染的主要原因，即HBV阳性孕妇在妊娠期或分娩过程中将HBV传染给新生儿。如果对HBV阳性母亲所生新生儿不采取任何免疫预防措施，70%～90%的新生儿会感染HBV，而新生儿一旦感染，90%以上会发展为慢性HBV感染。 自1992年我国开始将乙肝疫苗(HepB)纳入免疫规划管理，特别是自2002年HepB免费和2005年新生儿 HepB接种完 全免费以来，我国儿童和一般人群HBV感染率明显下降。2014年全国血清流行病学调查显示，0～4岁、5～14岁和15～29岁人群HBsAg流行率 分别为0.32%、0.94%和4.38%，与2006年相比明显降低，但育龄女性的感染率仍然在6%～8%。


　　慢性HBV感染者可无任何临床症状，丙氨酸氨基转移酶 (ALT)正常，容易被忽视。加之既往对HBV感染途径认识不足，导致对乙肝患者歧视等原因，使很多人包括孕妇不知道自己是HBV感染者，妊娠后也不愿意主动去筛查，从而使新生儿感染HBV。


　　一、妊娠前筛查与治疗


　　(一)感染HBV育龄女性的临床特点


　　感染HBV的育龄女性一般相对年轻，大部分处在免疫耐受期，即机体的免疫系统不发生针对HBV的免疫清除。处于免疫耐受期的感染者称之为HBV携带者， 其临床特点为： 血清HBsAg和HBeAg阳性，HBV DNA高水平，ALT正常，肝组织学无明显异常或轻度炎症坏死，无或仅有缓慢肝纤维化进展。


　　(二)妊娠前筛查


　　准备妊娠的女性应进行HBV血清学标志物的筛查，包括HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe和抗HBcIgG/IgM。一旦HBsAg阳性，应进一步检查HBV DNA、肝功能和肝脏B超，确定乙肝是否活动，并对疾病严重程度进行评估，决定是否需要进行抗病毒治疗。应该明确的是育龄女性无论是HBV携带者，还是慢性乙肝(CHB)患者，甚至代偿期肝硬化，均可以正常妊娠。


　　(三)治疗方案选择


　　对乙肝活动的育龄女性应做到计划妊娠，妊娠前根据肝脏生化学、病毒学、血清学和影像学指 标，评估肝病严重程度及其对妊娠的承受能力，决定抗病毒治疗的时机和药物的选择。如果ALT< 5×ULN(正常值上限)患者可以正常妊娠，妊娠期定期监测肝功能，随时启动抗病毒治疗。而ALT>5×ULN或肝硬化患者应该立即抗病毒治疗，待病情稳定后再妊娠。 抗病毒治疗药物可以选择口服恩替卡韦(ETV)或替诺福韦酯(TDF)或注射聚乙二醇干扰素(PEG-IFNα)。对于抗病毒治疗过程中意外怀孕的患者，根据药物对胎儿的影响程度决定是否终止妊娠，其中TDF对妊娠无影响，可继续妊娠。如用ETV治疗，也不需要终止妊娠，可换用TDF治疗后继续妊娠。如果应用PEG-IFNα治疗的患者，则需要终止妊娠。对于已经诊断为肝硬化且准备妊娠的患者，最好选用TDF抗病毒治疗。


　　二、妊娠期治疗与管理


　　(一)乙肝活动的治疗


　　妊娠期间乙肝活动可能导致孕妇出现肝功能衰竭，危及孕妇生命，特别是有妊娠合并症的孕妇， 如妊娠肝内胆汁淤积、妊娠合并脂肪肝或妊娠合并高血压、糖尿病等。同时产后出血和产褥期感染的发生率也明显增高，特别是高龄和有妊娠合并症的孕妇更加危险。还可能对胎儿发育造成不良影响， 如发生低体重儿、胎儿宫内窘迫、早产、死胎或新生儿窒息等。因此，对妊娠期间乙肝活动的患者应该及时进行抗病毒治疗。此外，孕妇乙肝活动抗病毒治疗后，还应该对孕妇继续妊娠做出风险评估，确定是否终止妊娠。抗病毒治疗一般首选TDF，也可应用替比夫定(LdT)，疗效评价、治疗时间和停药同一般CHB患者。


　　孕妇乙肝活动风险评估及治疗时机选择：


　　1. 若HBV DNA阳性，排除其他相关因素后， 出现ALT显著异常，>5×ULN的CHB患者或诊断为肝硬化的患者，在充分沟通和知情同意的情况下，应立即开始抗病毒治疗。


　　2. 若HBV DNA阳性，ALT在2～<5×ULN时可继续观察至妊娠24周，如果观察期间ALT升高>5×ULN，立即给予抗病毒治疗。如果ALT降低至<2×ULN，可继续观察至妊娠24周。如果ALT仍在2～<5×ULN范围，妊娠24周也应该进行抗病毒治疗。


　　3. 若HBV DNA阳性，ALT正常或<2×ULN，无肝硬化表现，暂不需要抗病毒治疗，继续随访观察。在随访期间，如果出现ALT持续升高(ALT>2×ULN)，立即开始抗病毒治疗。


　　(二)慢性HBV携带者孕妇的管理


　　慢性HBV携带者孕妇，尽管无乙肝活动，如果HBeAg阳性且HBV DNA>2×106IU/ml，其新生儿联合免疫阻断失败率较高。推荐HBV DNA>106IU/ml的孕妇，在妊娠24～28周开始口服TDF或LdT，并于分娩前检测HBV DNA。由于担心产后立即停药会导致孕妇乙肝活动，一般建议产后1～3月停药。近期一些研究显示，产后立即停药，安全性好，孕妇乙肝活动比例较低。其中121例HBV携带者孕妇产后立即停药，产后1个月随访发现安全性较好，仅有2例乙肝活动，及时治疗后病情稳定，未发生肝衰竭。


　　三、产后管理


　　(一)治疗管理


　　妊娠期接受抗病毒治疗的CHB患者，产后未达到停药标准者，产后需要继续抗病毒治疗，其监 测及疗效评价同一般CHB。


　　(二)母乳喂养


　　如果母亲未服用抗病毒药物，新生儿接受规范的联合免疫后，鼓励母乳喂养。


　　(三)新生儿管理


　　1. 新生儿免疫　 全部新生儿无论母亲HBsAg是否阳性，均应该全程接种3针 (016方案)重组酵母HepB，10μg/0.5ml，肌内注射。HBsAg阳性母亲所生新生儿应该在出生12h内，在大腿前部外侧肌肉或上臂三角肌内注射HBIG 100IU， 同时在另一侧大腿前部外侧肌肉或上臂三角肌内注射HepB，并在婴儿1月龄和6月龄时分别注射第2和第3针HepB(各10μg/0.5ml)。若第2针HepB延迟，但在3月内，应尽快接种第2针疫苗，第3针仍在6月龄时注射。如果第2针疫苗超过3个月，应尽快接种第2针疫苗，至少间隔2个月再注射第3针疫苗。


　　2. HBV感染确定　 对完成全程联合免疫的婴幼儿，应于接种第3针HepB后1个月，检查HBV血清学标志物，评价阻断是否成功。出生时外周血HBsAg阳性并不能作为新生儿感染HBV的指标，只有在7月龄后HBsAg阳性的婴幼儿同 时伴有HBeAg、抗HBc、HBVDNA阳性，才能 确认感染HBV。


　　3. 低体重和早产儿疫苗接种　 母亲HBsAg阳性，新生儿应在出生12h内在不同部位接种HBIG100IU和重组酵母HepB 10μg/0.5ml，并于1、2和7月龄各注射1针重组酵母HepB 10μg/0.5ml。


　　4. 婴儿乙肝免疫接种效果评价


　　(1)免疫接种成功：


　　(2)发生母婴传播：


　　(3)免疫接种无应答：


　　四、推荐意见：


　　推荐意见1： 育龄及准备妊娠女性均应该筛查HBsAg，阳性者需要检测HBV DNA(A1)。


　　推荐意见2： 感染HBV的女性妊娠前应做肝功能、影像学或肝脏病理学检查，根据疾病严重程 度评价妊娠的风险(A1)。


　　推荐意见3： 血清ALT>5×ULN CHB或乙肝肝硬化患者应立即开始抗病毒治疗，病情稳定后再妊娠(B1)。


　　推荐意见4： CHB女性如选择PEG-IFNα，治疗期间应避孕，治疗结束6月后再妊娠。如治疗期间意外怀孕，建议终止妊娠。如选择TDF治疗， 治疗期间可正常怀孕;如选择ETV治疗，意外怀孕后应换用TDF，可以继续妊娠(A1)。


　　推荐意见5： 孕妇ALT2～<5×ULN，可密切观察，如ALT>5×ULN，应进行抗病毒治疗 (B1)。


　　推荐意见6： 对有肝功能失代偿风险的孕妇应立即抗病毒治疗(A1)。


　　推荐意见7： 孕妇治疗药物可选择TDF或LdT，每1～2月监测肝功能及病毒学指标。分娩后应继续抗病毒治疗，停药原则同一般CHB(A1)。


　　推荐意见8： 根据肝功能及妊娠状况及其他合并症确定分娩方式(A2)。


　　推荐意见9： HBV携带者孕妇应每3个月监测HBVDNA及ALT，ALT在2～<5×ULN时可继续观察至妊娠24周，如果观察期间ALT升高>5×ULN，立即给予抗病毒治疗。如果ALT<2×ULN，可继续观察。如果ALT仍在2～<5×ULN范围，妊娠24周也应进行抗病毒治疗(A1)。


　　推荐意见10： HBV DNA>2×106IU/ml、ALT正常孕妇在妊娠24～28周开始抗病毒预防母婴传播(A1)。


　　推荐意见11： 抗病毒药物预防HBV母婴传播首选TDF，也可以选用LdT，曾经接受过抗病毒治疗的孕妇选择TDF，产后即可停药(A1)。


　　推荐意见12： 妊娠期未使用抗病毒药物的产妇，产后4～6周应复查肝功能及HBV DNA，如肝功能正常，每3个月复查1次，至产后6月(B2)。


　　推荐意见13： 妊娠期服用抗病毒药物的CHB产妇，产后应继续抗病毒治疗，并根据病毒学应答情况，决定是继续原治疗方案，还是换用其他NA或PEG-IFNα继续治疗 (B2)。


　　推荐意见14： HBV携带者孕妇妊娠期口服NA并于产后停药者，产后4～6周复查肝功能及HBV DNA，如肝功能正常，每3个月复查1次， 至产后6月。如果乙肝活动，应该抗病毒治疗(A2)。


　　推荐意见15： 产后乙肝活动的患者抗病毒治疗方案根据病毒学和血清学特点选择NA或PEG-IFNα(A2)。


　　推荐意见16： 继续口服NA药物的产妇一般不建议哺乳。已经停药的产妇，其新生儿联合免疫后可以哺乳(A2)。


　　〔本资料由朱明恕主任医师根据《感染乙型肝炎病毒的育龄女性临床管理共识》(2018)编写〕


　　(本共识刊登于《中国病毒病杂志》2018年第3期。如欲全面详尽了解，请看全文)


　　2018.5.2