《中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南(2018年版)》要点

相思弦音

　　《中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南(2018年版)》要点

　　急性早幼粒细胞白血病(APL)是一种特殊类型的急性髓系白血病(AML)，绝大多数患者具有特异性染色体易位t(15;17)(q22;q12)，形成 PML-RARα融合基因，其蛋白产物导致细胞分化阻滞和凋亡不足，是APL发生的主要分子机制。 APL易见于中青年人，平均发病年龄为44岁，APL占同期AML的10%～15%，发病率约0.23/10万。APL临床表现凶险，起病及诱导治疗过程中容易发生出血和栓塞而引起死亡。近三十年来，由于全反式维甲酸(ATRA)及砷剂的规范化临床应用， APL已成为基本不用进行造血干细胞移植即可治愈的白血病。


　　一、初诊患者人院评估


　　1.病史和体检


　　2.血液检查： 血常规、血型，外周血涂片，生化，DIC相关指标检查，输血前有关传染性病原学检查。


　　3.骨髓检查：


　　(1)细胞形态学和组织化学： 以异常的颗粒增多的早幼粒细胞增生为主，且细胞形态较一致，胞质中有大小不均的颗粒，常见呈柴捆状的Auer小体。


　　(2)免疫分型： 免疫分型在APL诊断中起到辅助作用。


　　(3)细胞遗传学： 典型APL表现为t(15;17) (q22;q12)。


　　(4)分子生物学：


　　4.其他检查： 心电图，超声心动图(必要时)， 胸片，腹部B超或CT(必要时)。


　　5.如外周血血小板计数及纤维蛋白原定量明显下降，存在严重出血倾向时，则不建议行PICC 插管。


　　二、诊断和分层


　　(一)诊断


　　1.FAB分型为AML-M。


　　2.WHO 2016年分型为伴重现性遗传学异常急性髓系白血病亚型下的APL伴PML-RARα阳性。


　　3. t(15;17)APL的诊断标准： PML-RARα融合基因阳性或染色体/FISH证实t(15;17)(q22;q12) 时可确诊。


　　4.变异型APL的诊断标准：


　　(二)预后分层


　　1.ATRA联合化疗作为一线治疗模式下的预后分层：


　　(1)低危： WBC<10×109/L，PLT≥40×109/L。


　　(2)中危： WBC<10×109/L，PLT<40×109/L。


　　(3)高危： WBC≥10×109/L。


　　2.ATRA联合砷剂作为一线治疗模式下的预后分层：


　　(1)低危： WBC<10×109/L。


　　(2)高危： WBC≥10×109/L。


　　三、治疗


　　(一)低(中)危APL患者的治疗


　　1.ATRA+砷剂治疗方案〔首选〕： 流程见图1。


　　(1)诱导治疗： ATRA25mg·m-2～·d-1同时联合三氧化二砷(简称亚砷酸)0.16 mg·kg-1·d-1或复方黄黛片60 mg·kg-1·d-1，直到完全缓解(CR)，总计约1个月[治疗前WBC(4～10) × 109/L，予以羟基脲1.0g，每日3次，口服，应用天数按白细胞计数而定;治疗前WBC<4×109/L，待治疗中WBC>4×109/L时加羟基脲1.0g，每日3次，口服，应用天数按白细胞计数而定;治疗中WBC>10×109/L时，酌情加用蒽环类药物或阿糖胞苷(Ara-C)]。


　　(2)巩固治疗： ATRA 25 mg·m-2·d-1×2周， 间歇2周，为1个疗程，共7个疗程。亚砷酸0.16 mg·kg-1·d-1或者复方黄黛片60 mg·kg-1·d-1×4周， 间歇4周，为1个疗程，共4个疗程。总计约 7个月。


　　(3)维持治疗(可用或不用)： 流程见图2。


　　本文中亚砷酸均为静脉滴注。复方黄黛片 (主要含四硫化四砷的复方制剂)及ATRA均为口服。


　　2.ATRA+砷剂+其他化疗治疗方案〔备选〕： 流程见图3。


　　(1)诱导治疗： ATRA 25mg·m-2·d-1联合亚砷酸0.16 mg·kg-1·d-1或复方黄黛片60 mg·kg-1·d-1， 直到CR;蒽环类或者蒽醌类药物控制白细胞增高。


　　(2)巩固治疗(2～3个疗程)： 可选方案：


　　HA方案： 高三尖杉酯碱(HHT)2mg·m-2·d-1， 第1～7天;Ara-C 100 mg·m-2·d-1，第1～5天。


　　MA方案： 米托蒽醌(MIT)6～8 mg·m-2·d-1， 第1～3天;Ara-C 100 mg·m-2·d-1，第1～5天。


　　DA方案： 柔红霉素(DNR)40 mg·m-2·d-1， 第1～3天;Ara-C 100 mg·m-2·d-1，第1～5天。


　　IA方案： 去甲氧柔红霉素(IDA)8 mg·m-2·d-1， 第1～3天;Ara-C 100 mg·m-2·d-1，第l～5天。


　　若第3次巩固化疗后未达到分子学转阴， 可加用IDA(8 mg·m-2·d-1，第1～3天)和Ara-C (1.0g/m2，每12 h 1次，第1～3天)。必须达到分子学转阴后方可开始维持治疗。


　　(3)维持治疗： 每3个月为1个周期，第1个 月：ATRA 25 mg·m-2·d-1×14d，间歇14 d;第2个月和第3个月：亚砷酸0.16 mg·m-2·d-1或复方黄黛片60 mg·m-2·d-1×14 d，间歇14 d。完成8个周期，维 持治疗期总计约2年。


　　3.ATRA+其他化疗治疗方案〔砷剂不耐受或无砷剂药品时〕：


　　(二)高危APL患者的治疗


　　1.ATRA+砷剂+化疗诱导、化疗巩固、ATRA/砷剂交替维持治疗：


　　(1)诱导治疗： ATRA 25mg·m-2·d-1叫联合亚砷 酸0.16mg·kg-1·d-1或复方黄黛片60 mg·kg-1·d-1， 直到CR;DNR 45mg·m-2·d-1或IDA 8mg·m-2·d-1第1～3天。


　　(2)巩固治疗(3个疗程)： 可选用以下方案： HA方案：HHT2mg·m-2·d-1，第1～7天;Ara-C 100mg·m-2·d-1，第1～5天。 MA方案：MIT 6～8mg·m-2·d-1，第l～3 天;Ara-C 100 mg·m-2·d-1，第1～5天。 DA方案：DNR 45mg·m-2·d-1，第1～3天; Ara-C 100mg·m-2·d-1，第1～5天。 IA方案：IDA 8mg·m-2·d-1，第1～3天;Ara-C 100mg·m-2·d-1，第1～5天。 若第3次巩固化疗后未达到分子学转阴， 可加用IDA(8mg·m-2·d-1，第1～3天)和Ara-C (1.0g/m2，每12 h1次，第1～3天)。必须达到分子学转阴后方可开始维持治疗。


　　(3)维持治疗： 每3个月为1个周期，第1个 月： ATRA 25mg·m-2·d-1×14d，间歇14d;第2个月 和第3个月：亚砷酸0.16mg·kg-1·d-1或复方黄黛片60mg·kg-1·d-1×14d，间歇14d。完成8个周期， 维持治疗期总计约2年。


　　2.ATRA+砷剂+化疗诱导、ATRA+砷剂巩固、ATRA/6-MP/MTX维持治疗池：


　　(1)诱导治疗： ATRA 25mg·m-2·d-1，第1～36 天;亚砷酸0.16mg·kg-1·d-1，第9～36天;IDA 6～12mg·m-2·d-1，静脉注射，第2、4、6、8天。


　　(2)巩固治疗(2个疗程)： ATRA25mg·m-2·d-1， 第1～28天+亚砷酸0.16mg·kg-1·d-1，第l～28 天;ATRA 25mg·m-2·d-1，第1～7、15～21、29～35 天+亚砷酸0.16 mg·kg-1·d-1，第1～5、8～12、15～ 19、22～26、29～33天。


　　(3)维持治疗(2年)： 每3个月为1个周期： ATRA 25mg·m-2·d-1，第1～14天：6-MP 50～90mg·m-2·d-1，第15～90天;MTX 5～15mg/m2，每周 1次，共11次。共8个周期，维持治疗期总计约 2年余。


　　(三)首次复发APL患者的治疗


　　四、疗效评价和监测


　　1.诱导阶段评估： ATRA的诱导分化作用可以持续较长时间，在诱导治疗后较早行骨髓评价可 能不能反映实际情况。


　　2.微小残留病(MRD)监测： 建议采用定量 PCR监测骨髓PML-RARα,转录本水平，治疗期间建议2～3个月进行1次分子学反应评估，持续监测2年。


　　五、支持及其他治疗


　　1.临床凝血功能障碍和出血症状严重者：


　　2.高白细胞APL患者的治疗：


　　3.APL分化综合征。


　　4.砷剂不良反应监测：


　　5.CNSL的预防和治疗：


　　6.APL诱导治疗期间不主张应用G-CSF。


　　7.对于有高凝及血栓形成的患者可应用抗凝药物进行治疗。


　　8.肺功能损害：


　　9.肾功能损害：


　　〔本资料由朱明恕主任医师根据《中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南(2018年版)》编写〕


　　(本指南刊登于《中华血液学杂志》2018年第3期。如欲全面详尽了解，请看全文)


　　2018.5.30