基因毒性杂质面临国际法规的巨大挑战

怡世繁华

基因毒性杂质面临国际法规的巨大挑战


来源：诺衡分析


　　概述


　　中国加入ICH意味着中国的药品研发与注册在国际化道路上迈出了历史性的一步，CFDA在国际药品研发和注册技术要求领域有了发言权和参与决策权，中国医药产业在面临挑战的同时也将获得巨大的发展机遇。


　　杂质作为影响药品安全质量及有效性的关键因素，在加入ICH后，无疑将成为研究及评价的重点。根据ICH指南，原料药杂质可分为三个主要类别：有机杂质(有关物质)、无机杂质及残留溶剂，而大部分基因毒性杂质是有关物质中的一种特例，在极低浓度时即可与人体内的遗传分子进行化学反应，造成不可逆的损伤，进而导致基因突变，并可能促使肿瘤的发生，存在严重的安全风险。


　　现将国外主要相关指导原则的有关要求总结如下：


　　EMEA指南


　　_______________________________________


　　2006 年，欧洲药品管理局(EMA)颁布了《遗传性杂质限度指导原则》和《CHMP遗传毒性杂质限度指导原则问答》。指南要求新药必须进行基因毒性杂质分析;对于现有药品，不强制进行遗传毒性杂质分析评估，但对已上市品进行化学合成变更或者仿制药品上市前，需对其合成路线、过程控制、杂质概况评价并与现有产品对比，以确定未引入新的或更高水平的基因毒性杂质。


　　该指南还引入了可接受风险的摄入量，即毒理学阈值(TTC，Thresholdof Toxicological Concern)这个概念。根据该方法，若患者每日摄入浓度低于1.5 μg，那么患者因服药导致癌症发生的额外风险可以忽略不计。但TTC不能被理解为绝对无风险的保障，如对类黄曲霉素等一些高度危险的物质，其致癌性明确，毒理学阈值(TTC)1.5 μg /d 的限度并不适用，需进行特殊的风险评价。但在短期暴露、治疗病危预期仅存活5年且没有更安全的治疗选择时TTC的1.5 μg /d这个限度可以适当放宽。


　　FDA指南


　　_______________________________________


　　2008年，美国食品药品管理局(FDA)颁布了《工业指南：原料药及制剂中的遗传毒性及致癌性杂质研究方法推荐》。FDA 针对已知或可疑的潜在基因毒性和致癌杂质的安全认证提出具体的建议。指南描述了许多用以表征及减少患者暴露于基因毒性和致癌性杂质导致的潜在癌症风险的方法，这些方法与EMA 指南相似。FDA 规定当杂质含量超出ICH 质控限度时，若无充分的文献或研究数据支持，则需按ICH 的试验方案进行基因毒性评价;当杂质含量低于ICH 质控限度时，应采用(Q)SAR 方法进行毒性评估;对具有警戒结构的杂质，采用Ames (细菌诱变测试)进行研究。


　　ICH指导原则


　　_______________________________________


　　2013年，ICH在EMA、FDA 等关于基因毒性杂质控制指导原则的基础上，发布了《M7基因毒性杂质指南》等技术指导文件，提供了遗传毒性杂质鉴别、分类、定量分析和控制的基本思路和策略。根据诱变性和致癌性，可将杂质分为五类，采用不同的控制措施：

　　注：化合物可接受限度参照ICH M7: Assessment and Controlof DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit PotentialCarcinogenic Risk.


　　该指导原则吸收了TTC控制基因毒性杂质的理念，作为默认的评估方式，用于大多数长期(长于10年)治疗用的药品，并且没有致癌性(二类和三类)。同时M7也认可采用(Q)SAR 方法及Ames试验，不同的是该指导原则要求使用两个相互补充的(Q)SAR方法(专家规则和统计学)进行评估。


　　本文根据以下文章进行编辑整理，仅用于学习、交流：
　　1. Snodin, D. J., Elder, D. P. Genotoxic Impurities Part 1: General Overview.
　　2. FDA: Guidance for industry—Genotoxic and Carcinogenic Impurities in Drug Substances and Products: Recommended Approaches.
　　3. EMEA: Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities.
　　4. ICH M7: Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk.