《抗菌药物药代动力学/药效学临床应用专家共识》（2018）...

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《抗菌药物药代动力学/药效学临床应用专家共识》（2018）要点

抗菌药物药代动力学/药效学（PK/PD）理论对于指导临床抗菌药物合理应用的重要性不断得到关注。在目前细菌耐药迅速变迁、新抗菌药物研发严重滞后的情况下，PK/PD理论的临床应用是发挥现有抗菌药物治疗潜力的可靠策略之一，务必给与足够的重视。

第一部分  抗菌药物PK/PD理论相关概念

一、抗菌药物的药代动力学简介

1. 吸收：   药物从给药部位进入血循环的过程称为吸收。

2. 分布：   药物从给药部位进入血循环后，各种生理屏障向组织转运称为分布。

3. 代谢：   药物进入机体后，经酶转化变成代谢产物，这个过程称为代谢。

4. 排泄：   药物主要通过肾脏或经肝脏代谢后以原形或代谢产物经尿液或肠道排出体外。

二、抗菌药物的主要药效学（PD）指标

1. 最低抑菌浓度（MIC）：   是抗菌药物对病原菌抗菌活性的主要定量参数，是指在体外培养基中可抑制细菌生长所需的最低抗菌药物浓度。

2. 最低杀菌浓度（MBC）：   是指可杀死99.9%的病原菌所需的最低药物浓度。

3. 抗真菌药物最低有效浓度（MEC）：   在棘白菌素抗真菌药物的抗丝状真菌药敏试验中，与自然生长的菌丝对照，能使菌丝形成小的、圆形的、致密的形态所需的最低抗真菌药物浓度。

4. 防耐药突变浓度（MPC）：   是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。

5. 耐药突变选择窗（MSW）：   是指细菌MPC与MIC之间的浓度范围，在此范围内，耐药突变菌株更易被选择性富集。

6. 抗生素后效应（PAE）：   是指抗菌药物与细菌短暂接触后，细菌受到非致死性损伤，当药物清除后，细菌恢复生长仍然持续受到抑制的效应。

7. 抗菌药物后白细胞活性增强效应（PAALE）：   是指在体内抗菌药物作用后，细菌形态发生变化，有利于增加白细胞识别趋化或吞噬活性，表现为体内PAE延长，如氨基糖苷类和喹诺酮类在白细胞存在时，通常其PAE可延长一倍；但白细胞对PAE时间短的抗菌药物，如β-内酰胺类未见明显的增强效果。

8. 亚抑菌浓度（Sub-MIC）效应：   指细菌直接暴露与低于MIC的抗菌药物浓度时，细菌生长仍可受到一定程度抑制的效应。

9. 杀菌曲线：   是抗菌药物的时效曲线。

10. 异质性耐药：   是细菌耐药的一种特殊类型，指在体外对常规药敏试验中，菌群中大部分亚群敏感，但也会出现小部分耐药亚群，极少数亚群甚至出现高水平耐药，即为异质性耐药。

11. 抗菌药物折点：   折点时药敏试验中用来判断菌株对抗菌药物的敏感性或耐药性的界限值。

12. 剂量依赖性（SDD）：   在药敏试验中，当菌株的药敏试验结果位于SDD区间时，意味着该菌株的抗菌药物治疗成功率取决于药物应有的剂量。

13. 联合抑菌指数（FICI）：   临床治疗重度细菌感染时常需要联合应用两种有协同或相加作用的抗菌药物。

14. 血清杀菌效价（SBA）：   指患者或健康人接受抗菌药物后一定时间（一般为达到Cmax）采集血清，测定能抑制细菌生长的最高血清稀释倍数。

三、抗菌药物合抗真菌药物PK/PD的分类依据与特点

（一）抗细菌药物PK/PD的分类与相关指数

1. 浓度依赖性：   该类药物对致病菌的杀菌效应临床疗效取决于Cmax，而与作用时间关系不密切，即血药Cmax越高，清除致病菌的作用越迅速、越强。氨基糖苷类、氟喹诺酮类、达托霉素、多黏菌素、硝基咪唑类等属于此类药物。一般推荐日剂量单次给药方案，但对于治疗窗较窄的药物需注意不能使药物浓度超过最低毒性剂量。

2. 时间依赖性：   该类药物的抗菌效应与临床疗效主要与药物和细菌接触时间密切相关，而与浓度升高关系不密切，当血药浓度高于致病菌MIC的4~5倍以上时，其杀菌效能几乎达到饱和状态，继续增加血药浓度，其杀菌效能不再增加。大多数PEA或T1/2β较短的β-内酰胺类、林可霉素、部分大环内酯类药物等属于此类。一般推荐日剂量分多次给药和/或延长滴注时间的给药方案。

3. 时间依赖性且抗菌作用时间较长：   该类药物虽然为时间依赖性，但由于PAE或T1/2β较长，使其抗菌作用持续时间延长。替加环素、利奈唑胺、阿奇霉素、四环素类、糖肽类等属于此类。一般推荐日剂量分2次给药方案。

（二）抗真菌药物PK/PD的分类与相关指数

1. 浓度依赖性且具有长PAFE的药物：

2. 时间依赖性：

3. 时间依赖性且抗真菌作用时间较长的药物：

四、各类抗菌药物的PK/PD特点

1. β-内酰胺类：   此类药物（包括青霉素类、头孢菌素类、酶抑制剂复方制剂及碳青霉烯类等）抗菌谱广，活性强、毒性低且品种多，是临床常用的重要抗菌药物。从PK/PD角度看，这类药多属于典型的时间依赖性抗菌药物，多数无或具有短的PAE，但碳青霉烯类例外。多重耐药（MDR）菌或重症感染时，这类药物可通过增加给药次数、延长滴注时间提高%T>MIC,达到优化治疗的目的。

2. 氨基糖苷类：   临床上主要品种有庆大霉素、妥布霉素等天然氨基糖苷类和阿米卡星、异帕米星等半合成氨基糖苷类。氨基糖苷类抗菌药物PK/PD的特点属于浓度依赖性。氨基糖苷类药物推荐的给药方式多为每日剂量一次给予，在获得抗菌作用所需Cmax，同时又可减少毒性。

3. 大环内酯类：   第一代是红霉素及其酯类衍生物，第二代有阿奇霉素、克拉霉素等，第三代包括泰利霉素和喹红霉素。大环内酯类药物的PK/PD特点属于时间依赖性。这类药物通常需要每日多次给药。

4. 喹诺酮类：   这类药物的抗菌普较广，其中环丙沙星和左氧氟沙星对铜绿单胞菌有很强的的活性，莫西沙星、左氧氟沙星、吉米沙星、奈诺沙星对呼吸道感染常见致病菌如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等有很好的抗菌作用。喹诺酮类属于有一定PEA的浓度依赖性抗菌药物。左氧氟沙星和莫西沙星采用每日一次给药的方式。而环丙沙星仍然采用每日剂量分2~3次给药的方式。

5. 四环素类：   主要品种有四环素、多西环素和米诺环素。四环素类属于长PAE的时间依赖性药物。

6. 甘氨酰环素类（替加环素）：   替加环素属于时间依赖性抗菌药物，具有较长的PAE。对于低蛋白血症患者、严重感染、MDR或XDR革兰阴性菌感染的患者，建议替加环素的给药方案为200mg,维持剂量为100mg，1次/24h，应注意剂量增高带来的不良反应。

7. 噁唑烷酮类：

8. 达托霉素：

9. 糖肽类：

10. 多黏菌素：

五、不同抗真菌药物的PK/PD的特点

1. 多烯类抗真菌药物：

2. 吡咯类抗真菌药：

3. 棘白菌素类：

4. 氟胞嘧啶类：

六、抗真菌药物浓度监测（TDM）及给药方案优化

第二部分   常见感染性疾病、慢性器官功能不全及低蛋白血症患者抗菌药物PK/PD的特点与给药方案优化

一、细菌性下呼吸道感染

（一）抗菌药物在下呼吸道组织的分布

（二）优化给药方案的建议

1. 按常见致病菌与耐药特点选择药物：

2. 选择肺组织分布浓度较高的抗菌药物：

3. 根据抗菌药物PK/PD的特点优化给药方案：

4. 雾化吸入抗菌药物的必要性与给药方案优化：

建议：   （1）应根据抗菌药物在肺组织分布和PK/PD的特点调整用药方案，提高达标率。大环内酯类、喹诺酮类和利奈唑胺在呼吸道上皮衬液中浓度高，可同时参考致病菌敏感性用于肺部感染，β-内酰胺类药物也是这里呼吸道感染的常用药物，但在选用时应考虑到需要给予足够剂量，已达到合适的肺组织浓度；（2）XDR或PDR菌致严重肺部感染时，可全身用药配合吸入抗菌药物治疗。

二、细菌性脑膜炎与脑脓肿

（一）抗菌药物在CNS组织的分布

（二）优化给药方案建议

1. 按常见致病菌与耐药特点选药：

2. 选择脑脊液浓度较高的抗菌药物：

3. 根据抗菌药物PK/PD的特点优化给药方案：

4. 鞘内注射抗菌药物的必要性与给药方案优化：

建议：   （1）第三四代头孢菌素、氨曲南、碳青霉烯类、磺胺类、喹诺酮类、万古霉素、利福平及异烟肼等药物脑脊液中浓度较高，可根据致病菌的敏感性选择上述药物；（2）细菌性脑膜炎时，可通过增加剂量提高浓度依赖性药物的疗效，应用时间依赖性药物在给予充分剂量的基础上，可适当延长滴注时间，以提高疗效；（3）当CNS感染全身给药治疗效果不佳时，可考虑同时鞘内给药。

三、细菌性腹腔感染

（一）抗菌药物在腹腔组织的分布

（二）优化给药方案建议

1.  根据常见致病菌与耐药特点选药：

2. 选择腹腔分布浓度较高的抗菌药物：

（三）按抗菌药物PK/PD特点优化给药方案

建议：   （1）青霉素类、头孢菌素类、β-内酰胺酶抑制剂合剂、莫西沙星、环丙沙星、碳青霉烯类、甲硝唑及万古霉素腹水中浓度高，适合应用于腹腔感染；（2）应用上述药物中的时间依赖性药物可通过增加给药频次，提高%T>MIC而提高疗效；对于浓度依赖性药物可增加单次给药剂量或日总量不变，减少给药次数，提高Cmax/MIC和AUC0～24/MIC，提高临床疗效。

四、细菌性血流感染

（一）抗菌药物在血流中的分布

（二）优化给药方案的建议

1. 根据常见致病菌与耐药特点选药：

2. 选择血流分布浓度较高的抗菌药物：

3. 根据抗菌药物PK/PD特点优化给药方案

建议：   （1）苯唑西林、替卡西林、头孢唑林、头孢曲松、碳青霉烯类、万古霉素及达托霉素的血药浓度较高，在血浆中停留时间较久，适用于治疗血流感染；（2）治疗血流感染时，应用时间依赖性药物时，在给予充分剂量的基础上增加给药频次或延长滴注时间、MDR或XDR革兰阴性菌感染需要联合用药。

五、细菌性皮肤及皮肤软组织感染

（一）抗菌药物在皮肤及皮肤软组织中的分布

（二）优化给药方案的建议

1. 根据常见致病菌与耐药特点选药：

2. 根据皮肤及皮肤软组织中浓度较高的抗菌药物：

3. 根据PK/PD特点优化给药方案：

建议：   根据皮肤及皮肤软组织感染(SSTI)的常见致病菌可选用青霉素类和头孢菌素了，MRSA感染则选择糖肽类、利奈唑胺或达托霉素等；亲脂性药物如喹诺酮类、替加环素等的组织浓度更高，适用于SSTI。

六、细菌性泌尿系统感染

（一）抗菌药物在泌尿系统的分布

（二）优化给药方案的建议

1. 根据常见致病菌与耐药特点选药：

2. 选择泌尿系统中浓度较高的抗菌药物：

3. 根据PK/PD特点优化给药方案：

建议：   （1）细菌性泌尿系统感染应选择尿液和血液中浓度较高的抗菌药物，包括主要经尿排泄的药物，如某些喹诺酮类（左氧氟沙星、环丙沙星）、β-内酰胺类及磷霉素等；（2）上尿道感染合并脓毒症时，要兼顾尿与血中的药物浓度，浓度依赖性抗菌药物应增加剂量，时间依赖性药物可延长滴注时间，必要时应用负荷剂量并进行TDM和个体化。

七、细菌性骨和关节感染

（一）抗菌药物在骨和关节组织中的分布

（二）优化给药方案的建议

1. 关节常见致病菌与耐药特点选药：

2. 选择骨和关节组织中浓度较高的抗菌药物：

3. 根据PK/PD特点优化给药方案：

建议：   骨关节感染应选择在骨和关节组织中浓度较高的药物，如林可霉素、磷霉素、喹诺酮类及万古霉素等。大剂量青霉素类和头孢菌素类在血液和骨关节感染也可达到一定浓度。

八、慢性肾功能不全

（一）慢性肾功能不全对抗菌药物PK/PD的影响

1. 慢性肾功能不全时主要病理生理改变：

2. 慢性肾功能不全对抗菌药物PK的影响：

（二）优化给药方案的建议

1. 慢性肾功能不全时抗菌药物选择原则：

2. 慢性肾功能不全时抗菌药物剂量调整原则：

3. 依据肌酐清除率与抗菌药物PK/PD特点优化给药方案：

九、慢性肝功能不全

（一）慢性肾功能不全对抗菌药物PK/PD的影响

1. 慢性肝功能不全的主要病理生理改变：

2. 慢性肝功能不全对抗菌药物PK的影响：

（二）优化给药方案的建议

1. 慢性肾功能不全时抗菌药物选择原则：

2. 不卖与慎用有肝毒性的抗菌药物：

3. 依据肝功能损伤程度调整给药方案：

十、低蛋白血症

（一）低蛋白血症对抗菌药物PK/PD的影响

1. 抗菌药物的蛋白结合率（PB）：

2. 低蛋白血症对抗菌药物发布的影响：

（二） 优化给药方案的建议

1. 抗菌药物的选择与给药方案优化（推荐）：

2. 抗菌药物TDM与个体化给药方案设计的建议：

第三部分   重症感染、急性器官功能不全对抗菌药物PK/PD的影响与给药方案优化

一、PK/PD导向的重症患者抗菌药物的给药原则

（一）多重因素影响抗菌药物在重症患者体内的分布

（二）器官功能状态及器官支持治疗对抗菌药物代谢和清除的影响

（三）重症患者抗菌药物剂量个体化调整策略

1. 一般情况下，下列情况不需要调整抗菌药物剂量及应用策略：

建议：   重症感染患者使用亲脂性、低PB的抗菌药物一般不需要调整给药剂量。

2. 依据器官功能及器官支持手段优化抗菌药物给药策略：

3. PK/PD导向的抗菌药物策略调整是临床用药的金标准：

二、重症感染或感染性休克

（一）重症感染或感染性休克对抗菌药物PK的影响

1. 影响药物分布：

2. 影响药物清除：

3. 不同感染严重程度的抗菌药物PK/PD目标靶值：

4. 不同感染部位的抗菌药物PK目标靶值：

（二）优化重症感染或感染性休克患者的抗菌药物使用策略

1. 负荷剂量：

2. 维持剂量：

3. 调整给药方式：

三、急性肾功能损伤

（一）急性肾损伤(AKI)对抗菌药物PK的影响

1. 分布：

2. 代谢：

3. 排泄：

（二）优化给药方案的建议

1. 不卖与慎用有肾毒性的抗菌药物：

2. 依据肾功能损伤程度和抗菌药物PK/PD特点优化给药方案：

建议：用药前评估肾功能，根据CrCI指导抗菌药物剂量调整。

（三）脓毒症AKI的抗菌药物除根据以上原则外，还需根据抗菌药物亲水性与否进行调整

1. 初始剂量：

2. 维持剂量

（四）TDM与个体化给药方案设计的必要性

建议：   在条件允许的情况下，病情复杂的AKI合并感染患者的抗菌药物应在治疗药物浓度监测下使用，并及时调整药物剂量。

四、急性肝功能损伤

（一）急性肝功能损伤对抗菌药物PK/PD的影响

1. 急性但损伤对抗菌药物代谢和清除的影响：

2. 急性肝损伤对抗菌药物经肝脏排泄的影响：

3. 急性肝功能损伤合并肾功能不全对抗菌药物PK的影响：

4. 抗菌药物引起的急性肝功能损伤：

（二）优化给药方案的建议

建议：   以肝脏为主要清除途径的抗菌药物，可根据急性肝功能损伤Child-Pugh分级指导剂量的调整。

建议：   急性肝功能损伤患者使用以肝脏为主要清除途径的抗菌药物时，建议用TDM指导剂量调整。

五、急性心功能衰竭

（一）急性心力衰竭（AHF）对抗菌药物PK/PD的影响

1. AHF对血流动力学的影响：

2. AHF对抗菌药物排泄的影响：

3. 对心脏有不良反应的抗菌药物：

（二）优化给药方案的建议

1. 避免与慎用有心脏毒性的抗菌药物：

2. 依据心功能损伤程度和抗菌药物PK/PD特点优化给药方案：

3. 抗菌药物TDM与个体化给药方案的必要性：

六、持续肾脏替代治疗（CRRT）

（一）CRRT时需考虑调整剂量的抗菌药物的特性

（二）CRRT对抗菌药物PK的常见影响因素

1. 患者相关因素：

2. 抗菌药物自身特性及清除途径：

3. CRRT滤器及治疗参数：

（三）CRRT时的抗菌药物剂量调整策略

1. 根据目标血药浓度计算负荷量：

2. 根据患者残余肾功能和CRRT治疗剂量推算药物维持量：

（四）重症感染时行CRRT应开展TDM

七、体外肝脏支持技术

（一）人工肝对抗菌药物PK/PD的影响

1. TPE对抗菌药物清除的影响：

2. 分子吸附再循环系统（MARS）对抗菌药物清除的影响：

（二）优化给药方案的建议

建议：   进行体外肝脏支持技术与抗菌药物使用时间不要太近，在TPE治疗期间尽量不要使用抗菌药物，避免抗菌药物迅速被清除；建议治疗过程中进行TDM，以指导抗菌药物尽量的调整。

八、体外膜氧合技术(ECMO)

（一）ECMO影响重症患者抗菌药物PK/PD的主要机制

1. ECMO的相关因素：

2. 患者相关因素：

3. 药物因素：

（二）优化ECMO患者的抗感染治疗

九、机械通气

（一）机械通气对抗菌药物PK/PD的影响

1. 机械通气对抗菌药物PK的直接影响：

2. 机械通气对抗菌药物PK的间接影响：

（二）优化给药方案的建议

建议：   机械通气患者经静脉应用水溶性抗菌药物时应考虑机械通气对表观分布容积(Vd)的影响，适当增加剂量，必要时应用负荷剂量。机械通气患者雾化抗菌药物治疗时，应尽量采用有利于药物在肺部沉积且减少药物损失的通气模式及参数。

附录：抗菌药物PK/PD的研究方法简介

〔本资料由朱明恕主任医师根据《抗菌药物药代动力学/药效学临床应用专家共识》（2018）编写〕

（本共识刊登于《中华结核和呼吸杂志》2018年第6期。如欲全面详尽了解，请看全文）

        2018.6.24