2017第一季度百时美施贵宝明星品种浅析

湖畔的一颗水草

　　1858年医学博士爱德华-罗宾森-施贵宝(Edward R.Squibb)在纽约州布鲁克林成立了百时美施贵宝的前身，159年来秉持着研发并提供创新和高质量药物，帮助患者战胜严重疾病的使命，公司业务遍及57个国家和地区，拥有约两万五千名员工。在2016，百时美施贵宝入选《财富》杂志评选的“全球最受尊敬公司”，并在制药行业企业中位列第四。
　　
　　百时美施贵宝公司2017年第一季度实现开门红，共实现收入49.29亿美元，较2016年同比增长12%。在抗肿瘤、抗炎以及抗血栓三大传统畅销药物领域取得骄人业绩。相比于去年同期，增长最快的药物品种前5为分别为：抗肿瘤PD-1单抗Opdivo、抗凝Xa因子抑制剂Eliquis、抗肿瘤CTLA-4单抗Yervoy、酪氨酸激酶抑制剂Sprycel以及抗风湿CTLA-4-IgG1融合蛋白Orencia，其具体销售额及增长情况如下所示：

　　

　　2017年第一季度BMS销售增长前5品种在2016年BMS畅销品种排行如下：Opdivo第1名、Eliquis第2名、Yervoy第8名、Sprycel第4名、Orencia第3名，2016年BMS最畅销品种前10名如下表所示：

　　

　　Orencia
　　
　　Orencia(Abatacept/阿巴西普)是一种通过重组DNA技术产生的可溶性融合蛋白，由人细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)胞外区与人IgG1FC区融合而成。阿巴西普为选择性T细胞共刺激调节器，能与T细胞表面的CD80和CD86结合，阻断其与CD28相互作用，从而抑制了T细胞的活化，2005年获FDA批准，2007年获欧盟批准用于治疗成人类风湿性关节炎和幼年特发性关节炎。
　　
　　类风湿关节炎治疗指南均建议大分子生物抗风湿药物为2线药物，即在传统类药物(甲氨蝶呤与糖皮质激素)治疗不充分或不耐受时，可选用生物类治疗。目前生物类药物主要包括3类：TNF-α抑制剂(如阿达木单抗，依那西普，英夫利昔)；白细胞介素6(IL-6)受体抑制剂(托珠单抗)以及作用于淋巴细胞表面抗原药物(利妥昔单抗和阿巴西普)，目前认为所有的生物类药物都应与甲氨蝶呤联用，且3类生物药物地位基本一致，即治疗6个月后仍未缓解或未降低疾病活动度时建议更换。
　　
　　2016年Orencia销售额为22.65亿美元，2017年第一季销售额5.35亿美元，同比增长13%。目前先声与百时美施贵宝合作开展Orencia国内临床研究，国内在申报阶段的CTLA-4变体Fc融合蛋白药物的研发企业包括苏州康宁杰瑞以及上海中信国健。
　　
　　Sprycel
　　
　　Sprycel(Dasatinib/达沙替尼/施达赛)是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂。2009年5月获FDA批准，用于治疗各期慢性髓细胞白血病(CML)、对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病以及费城染色体阳性(Ph+)的急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)。2010年，FDA批准其扩大适应症，用于治疗费城染色体阳性慢性髓细胞白血病(Ph+CP-CML)。目前FDA批准的靶向CML治疗药物包括：伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、伯舒替尼和普纳替尼，其具体情况如下表所示：

　　

　　2016年Sprycel销售额为18.24亿美元，2017年第一季销售额4.63亿美元，同比增长14%。目前国内市场中，正大天晴的达沙替尼无水物已经上市，商品名依尼舒。由于BMS的达沙替尼专利未获授权，国内对达沙替尼仿制的厂家众多。
　　
　　Yervoy
　　
　　Yervoy(Ipilimumab/易普利姆)是一种细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)抑制剂，2011年获FDA以及欧盟批准用于治疗不可切除的或转移性黑色素瘤。2015年获FDA批准用于皮肤黑色素瘤患者局部淋巴结病变累及的辅助治疗。
　　
　　CTLA-4是T细胞活化的负调节因子，Yervoy与CTLA-4结合，阻碍CTLA-4与CD80/CD86配体间的相互作用，增强T细胞活化和增殖。对于黑色素瘤患者Yervoy还通过T细胞介导的抗肿瘤免疫反应间接发挥作用。FDA对于Yervoy的批准主要基于Study1研究，化疗失败的不能手术切除或转移性黑色素瘤治疗患者随机接受Yervoy、Yervoy+不完全弗氏佐剂或不完全弗氏佐剂治疗。结果显示，单独使用不完全弗氏佐剂的患者中位生存期仅6个月，含有Yervoy治疗方案患者的中位生存期延长至10个月；单独使用不完全弗氏佐剂患者最佳总反应率仅为1.5%，Yervoy组最佳总反应率10.9%，响应时间中位数达11.5个月。在一线黑色素瘤市场中，Yervoy最大的竞争对手是默沙东的Keytruda，其在总生存率以及无进展生存期方面均优于Yervoy。面对来自Keytruda的竞争，BMS采取将Yervoy与其明星产品Opdivo联用的方法进行应对，扩大Yervoy+Opdivo的适应症，目前Yervoy+Opdivo联合疗法已获批或处于临床研究的适应症包括一线治疗黑色素瘤、BRAF野生型转移性黑色素瘤(批准)；一线治疗非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肾细胞癌及头颈癌(III期)；实体瘤(I期)；Yervoy单独用于青少年黑色素瘤(II期)。
　　
　　2016年Yervoy销售额10.53亿美元，2017年第一季度销售额3.30亿美元，同比增长25%。
　　
　　Eliquis
　　
　　Eliquis(Apixaban/阿哌沙班/艾乐妥/艾乐通)为Xa因子抑制剂，2012年在6周内连续获欧盟、加拿大及FDA批准。目前主要用于：降低非瓣膜性房颤患者卒中和全身性栓塞的风险；髋关节或膝关节置换手术患者深静脉血栓形成(DVT)，导致肺栓塞(PE)的预防；治疗深静脉血栓及肺栓塞，用于降低初始治疗后复发性DVT和PE的风险。目前FDA批准的新型口服抗凝药(NOAC)包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班以及依度沙班。对部分患者来说，直接口服抗凝药可以替代华法林治疗，因为它们不需要治疗监测或个体化给药，除达比加群之外，该类药物应用的一个重要问题就是缺少特异性的拮抗剂，患者发生出血风险后无有效应对方法，该类药物普遍的不良事件是提前终止药物可致脑卒中发生风险升高以及导致接受脊椎周围麻醉或脊椎穿刺的患者发生硬膜外血肿。
　　
　　就目前已被批准的利伐沙班、阿哌沙班以及依度沙班而言，利伐沙班上市最早，长期占据口服抗凝药的霸主地位，2016年利伐沙班全球销量约54.91亿美元(强生22.88亿美元+拜耳32.03亿美元)；依度沙班上市最晚并且肌酐清除率＞95mL/min者因脑卒中风险不能使用该药物；阿哌沙班在利伐沙班之后18个月上市，不断缩小其与利伐沙班的差距并在2016年实现销售额翻倍达到33.43亿美元，涨幅高达80%。临床研究表明阿哌沙班在房颤治疗中显现出超越其主要竞争对手达比加群和利伐沙班的显著优势。阿哌沙班是唯一在卒中、出血和死亡率等主要终点事件发生率方面有明确降低的药物。FDA不良事件数据库分析认为阿哌沙班的长期安全性优于利伐沙班，英国NICE推荐阿哌沙班作为唯一一款用于静脉血栓栓塞二级预防的，许可剂量低于初级治疗剂量的新型口服抗凝剂。就降低出血风险来说，阿哌沙班可能存在潜在的收益，增加了患者长期服用阿哌沙班的机会。
　　
　　2016年Eliquis销售额33.43亿美元，2017年第一季度销售额11.01亿美元，同比增长50%。
　　
　　Opdivo
　　
　　Opdivo(Nivolumab)是细胞程序性死亡受体1(PD-1)抑制剂，小野公司与BMS联合研发，自2014年底首次获得FDA批准上市。2年内已获得FDA6项肿瘤适应症的批准，其获批准的适应症包括：(1)不能手术切除或转移性BRAFV600野生型黑色素瘤；(2)BRAFV600突变阳性的晚期或转移性黑色素瘤；(3)与Yervoy联用治疗不可切除或转移性黑素瘤；(4)对铂类药物化疗不敏感或进展的转移性非小细胞肺癌；(5)接受过抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌；(6)自体造血干细胞移植后、Adcetris治疗后以及包括自体造血干细胞移植在内的系统治疗后，复发或进展的经典霍奇金淋巴瘤成人患者；(7)铂基疗法治疗后的头颈部复发或转移性鳞状细胞癌；(8)在铂类化疗期间或之后有疾病进展的、在新辅助化疗或铂类化疗辅助治疗12个月内病情恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌。处于临床研究的适应症如下表所示：

　　

　　PD-1/PD-L1抗体是最惹人注目、最有“钱途”的抗癌免疫疗法之一。目前BMS的Opdivo、默沙东的Keytruda、罗氏的Tecentriq、默沙东与辉瑞联合研发的Bavencio以及阿斯利康的Imfinzi已先后被FDA批准。国内企业也表现出了对PD-1单抗的浓厚兴趣，其中君实生物、恒瑞医药、百济神州、信达生物等多个医药公司都推出了自己的产品。其中默沙东的Keytruda是Opdivo最大竞争对手，2016年Opdivo的销售额是Keytruda的近3倍，但市场分析显示二者的差距正逐步缩小：目前Opdivo获批适应症包括6个肿瘤领域(黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌以及尿路上皮癌)，Keytruda获批4个适应症不含肾癌和尿路上皮癌(III期)，适应症方面Opdivo稍胜一筹；二者均获批准的4个肿瘤类型黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和头颈癌中，在黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤和头颈癌方面二者无显著差异，但针对市场需求最大的非小细胞肺癌方面，默沙东取得了对BMS的完胜。今年5月，FDA批准Keytruda作为单药疗法一线治疗PD-L1表达高水平的转移性非小细胞肺癌，使得Keytruda暂时成为唯一的囊括非小细胞肺癌一线、二线及多线的PD-1单抗药物而Opdivo单药一线治疗非小细胞肺癌不幸在III期临床夭折，一线胶质母细胞瘤临床结果也不理想。此消彼长之下Opdivo气势上处于下风，2017年PD-1单抗市场将鹿死谁手我们将拭目以待。
　　
　　2016年Opdivo销售额37.74亿美元，2017年第一季度销售额11.27亿美元，同比增长60%。
　　
　　总结
　　
　　在新药研发越来越“烧钱”的今天，百时美施贵宝通过独特的“珍珠链计划”和“牡蛎计划”不断扩充产品线同时实现对研发成本的精细把控，占据新兴市场。抗肿瘤药物Yervoy、丙型肝炎药物Lambda干扰素都是通过“珍珠链计划”获得的，自2007年起，施贵宝已经完成了18个"珍珠链"项目，涵盖了包括癌症、心血管疾病、免疫学、神经系统、病毒学、类风湿等领域。2011年初，美国《研发导向》杂志将施贵宝的产品线评为制药行业内“最创新的产品线”。百时美也确实不负这一美誉不断推出firstinclass产品：Opdivo是全球范围内首个获批准的PD1单抗药物；Yervoy是第一个针对CTLA-4的上市药物，也是世界首个免疫检查点抑制剂；Daklinza是首个针对HCVNS5A复合物的治疗药物；Daklinza与吉利德的Sovaldi组成首个全口服、无干扰素鸡尾酒疗法100%的治愈率HCV治疗方案；联合开发的Forxiga是首个治疗II型糖尿病的SGLT2抑制剂。相信凭借研发与合作并举的百时美施贵宝势必在今后为我们带来新的惊喜。