魔术子弹飞起来——浅谈抗体偶联药物

我只是一个盒子

　　肿瘤已经成为威胁人类健康的主要疾病之一，致死率高、治愈率低、病程迅速、费用高昂，给患者及其家庭造成巨大身心伤害。因病致贫、人财两失的事例屡见不鲜。老百姓印象中，化疗后病人脱发、孱弱、瘦骨嶙峋，更是让人闻癌色变。和传统化疗药物，特别是细胞毒药物相比，针对肿瘤的抗体疗法具有更高靶向性、更低毒副作用和更长半衰期，大大减轻了对患者的正常细胞和脏器的伤害。
　　
　　然而，由于抗体药物对肿瘤细胞的杀伤力存在一定局限性，在临床使用过程中通常会与其他化疗药物联合应用。将抗体药物与细胞毒药物结合在一起，就可以综合两者的优势，具有靶向性强、细胞毒性高、毒副作用低和半衰期长等特点，更适合抗肿瘤治疗。此外，为了加强对肿瘤细胞的杀伤力，选取比常规细胞毒药物毒性高百倍的毒素。抗体偶联药物（antibody-drug conjugate,ADC）就应运而生。
　　
　　ADC的结构有三部分组成，即抗体、细胞毒素以及将两者连接起来的连接体。作用过程是当抗体偶联药物进入体内循环系统后，抗体识别肿瘤细胞表面的抗原表位，肿瘤细胞将细胞毒素吞噬，在细胞内环境作用下，连接体脱落释放细胞毒素从而杀死肿瘤细胞。如果将抗体偶联药物比作核导弹，那么抗体就相当于导弹，而细胞毒素就是核弹头。这种大胆的假设被前人形象地称为“magic bullet”。由于药物的靶向性，直接作用于肿瘤细胞，大大减少了对正常细胞的伤害，也充分发挥了细胞毒素的杀肿瘤细胞作用。
　　
　　抗体偶联药物的设计有几个关键点：1）合适的靶标，可以特异性针对肿瘤细胞；2）与之对应的抗体，可以准确找到靶标；3）细胞毒素，有足够的毒性作用杀死肿瘤细胞；4）连接体，可以将抗体与细胞毒素串联起来，确保在体内循环系统中不断裂，但在肿瘤细胞内断裂并释放细胞毒素；5）将抗体、细胞毒素和连接体串联在一起的结合技术。这三种物质的生产既涉及到采用生物技术，也需要化学合成获得。其中难度最大的就是最后一点，即在抗体固定位置与载有细胞毒素的连接体偶联，并且抗体与连接体的偶联率恒定，掌握这个技术就可以在这一领域有所建树。
　　
　　说到抗体偶联药物，就不得不说说目前在市场上仅有的两个产品，以及背后的两家公司。
　　
　　Seattle Genetics Inc
　　
　　公司1998年成立，位于美国华盛顿州，专注于毒性药物开发、新型连接体设计、偶合技术以及作用机理的研究。
　　
　　最初，Seattle采用多柔比星作为细胞毒素设计出抗体偶联药物并开展临床试验，后因疗效欠佳而放弃。后来从美国亚利桑那州立大学引进具有微管破坏作用的单甲基auristatinE（MMAE，vedotin）作为毒素，并开发了一种全新的半胱氨酸蛋白酶可切割连接体将毒素连接到抗体上。由此设计出来的ADC在血流中保持稳定，并且一旦进入癌细胞可快速有效释放毒素。基于这一突破，武田与之合作开发Adcetris（brentuxim abvedotin），并于2011年获得美国FDA批准用于霍奇金淋巴瘤，成为第二个上市的ADC。2016年全球销售额约5.4亿美元。这个产品采用的毒素是auristatin类别中的MMAE，药物抗体比是3.5。
　　
　　由于其领先的ADC技术，众多跨国巨头都纷纷与之合作，名单上包括辉瑞、艾伯维、拜耳、第一三共、GSK等。
　　
　　Immuno Gen Inc
　　
　　公司成立于1981年，位于美国马塞诸塞州，拥有ADC技术包括高效毒素美登素类药物，以及通过全新硫醚连接体附着在抗体表面赖氨酸残基。罗氏旗下基因泰克公司与之合作开发Kadcyla（ado-trastuzumab emtansine），并于2013年获得美国FDA批准用于乳腺癌，成为第三个上市的ADC。2016年全球销售额8.4亿美元。这个产品采用的毒素是Maytansinoid类别中的DM1，药物抗体比是4。其在ADC领域的卓越地位，同样使得跨国巨头纷至沓来，包括安进、礼来、诺华、赛诺菲、拜耳等都是其合作伙伴。
　　
　　除了上述两家公司之外，还不得不提到第一个成功上市ADC的公司，那就是在2009年被辉瑞吞并的惠氏制药。早在2000年，惠氏的Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）就被FDA批准用于急性髓性白血病。这个产品采用的毒素是Calicheamicin类别中的ozogamicin。约50%抗体载有4~6个毒素分子，剩余约50%抗体不载有毒素。由于当时偶联技术无法做到每个单抗上面连接恒定数量的毒素分子，使得给患者带来的疗效和安全性不可控，出于临床使用上风险获益的考虑，辉瑞在2010年主动撤市。
　　
　　由上可知，三家公司采用的细胞毒素各不相同，从侧面反映了细胞毒素对于ADC产品的重要性。后来者除了学习这三种细胞毒素，也在努力开发全新细胞毒素，提高自身实力和价值。
　　
　　虽然到目前为止只有3个ADC产品批准上市，还有一个主动撤市，但是ADC药物靶向性强、细胞毒性高、毒副作用低和半衰期长等特点可以为肿瘤患者带来生的希望，也使得资本市场和产业界对此趋之若鹜。现在需要做的也就是不断提高完善偶联技术。国内虽然还没有一个ADC产品上市，但已经有业内多家巨头开始在这一领域布局。

　　

　　恒瑞和海正是按照生物2类申报，其中恒瑞在公告中明确表示该品种是由赫赛汀（trastuzumab 曲妥珠单抗）和小分子微管类药物DM1偶联而成，主要用于治疗HER-2阳性晚期转移性乳腺癌，即仿制罗氏的Kadcyla。Kadcyla在2013年2月被FDA批准，而恒瑞在2013年9月就在国内申报，不得不佩服行业老大布局之早、行动之迅速和实力之强悍。海正并未有相关公告，但推测也是仿制Kadcyla。而其余公司都是开发全新单抗，因此按生物1类申报。此外，还需要特别指出的是百奥泰和浙江医药/Ambrx除了开发全新单抗，而且都是采用全新毒素，值得点赞。
　　
　　在研发初期，仍然不可避免地都一窝蜂做一个靶点。当然，现在大家都在摸索阶段，还是希望可以多“点”开花，帮助更广大患者。
　　
　　目前国内尚未有一个ADC产品获批，对于这样一个新生事物，产业界已经如火如荼，药监部门如何审评和监管这一类高风险“核导弹”级别的药物，更是考验着他们的智慧和能力。