重磅！CDE印发《细胞制品研究与评价技术指导原则》（征...

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（二）药效学

即使受试的细胞制剂的作用机制尚未被全面了解，但其主要的作用效果必须清楚。

在早期临床试验中，通常其主要目的是评价产品的安全性，常见的次要目的则是初步评估产品有效性，即药效学评价。评估指标为可能提示潜在有效性的短期效应或长期结局。这些概念验证数据可以对后续的临床开发提供支持。在细胞制剂的活性评估中，可以包括基因表达、细胞植入、形态学变化和其他生物标志物等特殊指标，也可以包括免疫功能变化、肿瘤体积改变或各种类型的生理应答等更常见的指标以及因技术发展可以检测的指标。

如果使用细胞制剂的目的是纠正功能缺陷或受损的细胞或组织的生物学功能，则应进行细胞制剂功能学检测。如果细胞制剂的预期用途是修复/免疫调节/替换细胞/组织，并有望能够终生发挥功能，则相关的结构/组织学检测指标可作为潜在的药效学标志物而进行检测，包括镜检、组织学检测、成像技术或酶活性指标检测等。

当细胞制剂包含非细胞成分时，应对该产品进行生物相容性、体内降解速率和生物学功能等进行综合评估。

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（三）药代动力学

传统的药代动力学研究方法并不适合人的细胞制剂的药代动力学研究。应尽可能开展细胞制品的体内过程研究。临床试验中应对研究要求、可能采取的方法及可行性进行讨论，并注意在细胞治疗产品预期的活性过程中，重点检测细胞的活力、增殖与分化能力、体内的分布/迁移和相关的生物学功能。

如果需对细胞制剂进行多次（重复）给药，临床方案设计时应考虑细胞制剂在体内的预期存活时间及相应的功能。

（四）剂量探索

早期临床试验的目的之一是确定细胞制剂的最小有效剂量或最佳有效剂量范围。如可能，还应确定最大耐受剂量。

应基于在产品的质量控制研究和临床前研究中所获得的结果来确定细胞制剂给药剂量，并充分考虑产品的生物学效力。

与小分子药物不同，细胞制剂的首次人体试验起始剂量一般难以从传统的临床前药代动力学和药效学中评估确定，但其既往临床使用经验（如有）可能有助于合理地确定临床起始剂量。很多细胞制剂会长期存在于受试者体内或作用时间持久，原则上首次人体试验大多采用单次给药或一次性给药方案，只有在初步了解产品的毒性和作用持续时间之后，重复给药的风险才可接受。

在细胞制剂的早期临床试验中，通常包括了以半个对数值为增幅的剂量递增方案（约为3倍）。给药剂量增幅的设定应该考虑到临床前数据中与剂量变化有关的风险和活性以及现有的任何临床数据。同时应充分考虑细胞制剂特有的安全性风险，设定足够的给药间隔和随访时间，以观察急性和亚急性不良事件。

尽管细胞制剂的给药剂量可能取决于患者的个体情况，然而早期临床试验所提供的剂量探索研究的证据仍然是确证性临床试验中给药剂量确定的重要依据。

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（五）临床有效性

通常，确证性临床试验应在目标适应症人群开展有足够样本量、与标准治疗或安慰剂或历史疗效进行比较的有效性研究。临床有效性研究的目的应包括：

        在目标患者人群中，采用具有临床意义的治疗终点来证明治疗的有效性；

        提供可产生最佳治疗效果的临床给药方案；

        评价所用产品治疗效果能够持续的时间；

        提供针对目标人群，包含现有治疗方法在内的获益-风险评估。

针对特定适应症的确证性研究应符合现有的相关技术指导原则。在研究过程中，如果与上述原则有偏离应具有合理的解释。

在确定具有临床意义的治疗终点与治疗有效性的前提下，可以使用以往经过验证或普遍认可的替代终点。如果产品的有效性依赖于该产品需要长期维持生物学活性，则应提供长期的患者随访计划。

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（六）临床安全性

细胞制剂的安全性监测应贯穿于产品研发全过程。

应对临床前研究中出现的所有安全性问题进行分析并提出解决措施，尤其是在缺乏相应的动物模型进行安全性评估或缺乏同源动物模型来预测人与动物在生理学存在差异的情况下的安全性评估。

在确定临床研究方案和患者目标人群时，应该将细胞治疗作为一个整体进行风险评估，如在实施细胞制剂所需的手术或免疫抑制治疗等过程中。

早期试验中，其主要目的是评价安全性，应该采用一般性检查和监测方法，确定预期和非预期的安全性问题。一般安全性监测通常包括症状记录和常规的临床检查，具体的监测项目取决于多种因素，如产品的性质和作用机制、研究人群、动物研究的结果和任何相关的临床经验。除了针对非预期安全性问题的一般性检查和监测外，还可以针对细胞制剂的特定预期安全性问题进行评估。如急性或迟发性输注反应、自身免疫性、移植物失功或细胞制剂失活、移植物抗宿主反应、伴发恶性疾病、供体传染性疾病的传播、病毒重新激活等。申请者应该收集临床试验中的所有不良事件。

在细胞制剂的确证性临床试验及上市后阶段，除一般的症状记录和常规的临床检查外，还应注意一些重要生物学过程的改变，包括免疫应答、免疫原性、感染以及恶性转化等。

由于细胞制剂的药理学活性可能起效缓慢或者延迟，因此，无论受试者是否接受了整个治疗方案，都应该持续监测安全性和药理学活性。对于预期具有长期活性的产品，应对患者进行随访以确定治疗产品的长期有效性及与产品相关的安全性问题。

基于风险考虑，建议开展重复给药产品的临床安全性研究。确定最大安全剂量时应该考虑到重复给药的可能性。

在细胞制剂临床试验中，不良反应的频率或严重程度存在相当大的不确定性，因此，这些产品的大多数临床试验都应该制定研究停止标准，风险评估方案以及是否需要终止临床试验。

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（七）风险管理方案

在制定风险管理方案时，应阐述常规药物警戒及产品的可追溯性。同时应考虑细胞制剂在给药、个体化制备、特殊处理（如有效期短暂）或辅助治疗中可能带来的疗效和安全性差异。作为风险管理的一部分，应制定规范可行的标准操作规程。

细胞制剂可能需要特定的长期研究来监测特定的安全性问题，包括失效。应对长期安全性问题，如感染、免疫原性/免疫抑制和恶性转化以及相关医疗器械/生物材料成分的体内持久性进行评估。需要有足够的随访时间以评价其安全性。

根据细胞制剂的生物学特性，可能需要开展特定的流行病学研究。

在任何情况下（包括基于细胞系的产品）均需要列出供体-产品-受体链，或自体产品-受体链的可追溯性。

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（七）风险管理方案

在制定风险管理方案时，应阐述常规药物警戒及产品的可追溯性。同时应考虑细胞制剂在给药、个体化制备、特殊处理（如有效期短暂）或辅助治疗中可能带来的疗效和安全性差异。作为风险管理的一部分，应制定规范可行的标准操作规程。

细胞制剂可能需要特定的长期研究来监测特定的安全性问题，包括失效。应对长期安全性问题，如感染、免疫原性/免疫抑制和恶性转化以及相关医疗器械/生物材料成分的体内持久性进行评估。需要有足够的随访时间以评价其安全性。

根据细胞制剂的生物学特性，可能需要开展特定的流行病学研究。

在任何情况下（包括基于细胞系的产品）均需要列出供体-产品-受体链，或自体产品-受体链的可追溯性。