CAR-T：火箭已坠落，风筝还在飘

风起天阑 · 发表于 2016-12-7 11:04:30

本文转载自“生物制药小编”（作者： Armstrong）。

Kite率先启动BLA申请

2016年12月4日，Kite Pharma宣布已经启动CAR-T疗法KTE-C19的BLA滚动申报，适应症为不适合自体干细胞移植的复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤。Kite希望在2017年第一季度完成BLA申请，并在当年上市。Kite同时宣布，KTE-C19有了正式名字：axicabtagene ciloleucel。如果一切顺利，Kite将完成超车，领先原来居先的Juno、诺华。

宾夕法尼亚大学、美国癌症研究院（NCI）、Fred Hutchinson癌症研究中心、纪念斯隆•凯特琳癌症中心、和西雅图儿童医院等是最早开展CAR-T细胞疗法的研究机构。2013年，Fred Hutchinson、纪念斯隆•凯特琳癌症中心和西雅图儿童医院的科学家联手成立了Juno。宾大则携手诺华开发CAR-T疗法。处在第一梯队的Kite原本则稍落后于Juno和诺华。三家企业的研发竞争可谓激烈。

风起天阑 · 发表于 2016-12-7 11:05:39

Kite：副作用仍多，申报适应症有讲究

Kite的领先产品是KTE-C19，2016年9月26日，Kite Pharma公布KTE-C19的二期临床研究中期数据（ZUMA-1），疗效达到预期：弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL，51位患者）总体反应率ORR达到76%，完全缓解率CRR达到47%；转移滤泡性淋巴瘤（TFL，11名患者）总体反应率ORR达到91%，完全缓解率达到73%。Kite希望能在2017年上市该产品，尽管CMO仍保持谨慎态度，主要是KTE-C19仍存在一些严重的安全性问题：所有62名接受治疗的患者中，66%患者发生了较严重的（三级及以上）嗜中性粒细胞减少症，40%患者出现了较严重的贫血，29%患者出现粒细胞减少性发热，29%患者出现了血小板减少症，26%出现了脑病症状，还有2名患者思雨KTE-C19相关的副反应。此外，KTE-C19的疗效持续时间也是一个问题，3个月后总响应率和完全缓解率都出现明显下降，但是否如一期临床研究一样，3个月后的有效率不再发生明显变化，尚不得而知。

Kite此番BLA滚动申报（滚动申报是指临床研究尚未完成，基于已有数据申请上市，同时继续进行临床研究）颇为考究，选择的是无有效疗法的适应症。让人联想到2014年 Keytruda直接攻坚晚期黑色素瘤反超百时美施贵宝，手法使用的颇为老道。

Kite与Cell Design Labs合作，引入小分子开关到新一代CAR-T疗法中。

风起天阑 · 发表于 2016-12-7 11:06:19

诺华：稳扎稳打

2016年8月31日，诺华宣布解散细胞和与基因治疗部门，并入肿瘤研究部门。诺华宣诚CAR-T疗法的开发不收影响，但业界更倾向于相信诺华对CAR-T多少存在一些顾虑。

诺华的主打产品为CTL019，属于第二代CAR-T疗法，胞内信号区共刺激信号为CD-3zeta和CD137。最近的ASH会议上，诺华公布了临床2期ELIANA的数据，CTL019针对儿童和年轻人难治性/复发B-ALL的完全缓解率达到82%。副作用仍然严重，48%的患者出现了3（严重）到4（生命威胁）级的CRS，但没有出现治疗相关的死亡。15%的患者出现了3级神经毒性。

Juno：一波三折

宾夕法尼亚大学、美国癌症研究院（NCI）、Fred Hutchinson癌症研究中心、纪念斯隆•凯特琳癌症中心、和西雅图儿童医院等是最早开展CAR-T细胞疗法的研究机构。2013年，Fred Hutchinson、纪念斯隆•凯特琳癌症中心和西雅图儿童医院的科学家联手成立了Juno。宾大则携手诺华开发CAR-T疗法。

Juno在CAR-T细胞疗法领域与诺华、Kite处在第一梯队，并积极开展多项研发合作，保持技术领先及策略的灵活选择空间。Juno与纪念斯隆•凯瑟琳癌症研究中心（MSKCC，JACR015）、Fred Hutchison癌症研究中心（FHCRC，JACR014）、西雅图癌症研究所（SCRI，JACR017）积极开展合作，并在近两年先后收购了Stage Cell、AbVitro、Redox

Therapies三家生物科技公司，最近则与张峰创办的Editas签订合作协议，Juno一系列密集布局旨在加强CAR-T领域的布局。中国市场方面，Juno与药明康德成立合资公司，共同在中国推进其细胞疗法项目的开发。

2016年7月6日，JCAR015在针对成人复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病的Ⅱ期临床试验中导致2例患者脑水肿死亡而被叫停，Juno在7月8日前递交修订材料，7月12日，FDA审核后排出JCAR015产品本身问题，许可JACR015继续临床试验。FDA快速反应的积极态度，将该事件的负面影响降到最低。11月23日，Juno再次宣布暂停JCAR015的临床研究，股价下滑逾30%。

风起天阑 · 发表于 2016-12-7 11:08:21

产品布局方面，第一梯队为靶向CD19的CAR-T疗法：JACR015、JACR017、JACR014。JACR015在纪念斯隆•凯特琳癌症研究中心开发，采用CD28作为共刺激因子，采用细胞为CD3+ PBMC，适应症为ALL、NHL；JACR017在西雅图癌症研究所开发，采用4-1BB作为共刺激因子，采用细胞为固定比例的CD8+ T细胞/CD4+ T细胞；适应症为儿科ALL、NHL；JACR014在Fred Hutchison癌症研究中心开发，采用细胞为固定比例的CD8+ T细胞/CD4+ T细胞。

除此外，Juno积极开发升级版的CAR-T疗法：双特异性的CAR-T疗法。第二个特异性受体可以是激活型信号也可以是抑制性信号。以抑制性信号iCAR为例，设计为特异性识别健康组织中存在的靶标蛋白，如下图中的antigen B，癌症组织中，CAR识别antigen A杀伤癌细胞，正常组织中，antigen B结合iCAR，启动抑制信号，T细胞不会杀伤带有靶标antigen A的正常细胞。这样就提高了CAR-T疗法的特异性和安全性。

CD19之外，Juno也在积极开发其他靶点的CAR-T疗法，如CD22、WT1等靶点，以开发针对不同适应症的产品。

CAR-T疗法之外，Juno同时开发TCR-T疗法。

小编总结

CAR-T在B细胞淋巴瘤等适应症的颠覆性表现让资本趋之若鹜，然而Juno却两番折戟，促使大家更加冷静看待CAR-T，也给了Kite后来居上的机会。人体的免疫系统很神奇，却是一把双刃剑，必须谨慎对待副作用。CAR-T疗法公司纷纷布局新一代技术，给其安装分子开关，让疗效和副作用可控性更好。小编认为CAR-T技术本身前景看好，但工业界仍需要更多努力，在标准化上和成本控制室取得更大突破，才能真正提高药物可及性和市场接受度。