Cell:肠道菌群也有生物钟！扰乱它们让宿主也不好了……

不见长安

早在16世纪80年代，当列文虎克发明显微镜时，人类就已经知道自己的肠道内居住着细菌。但直到过去的几十年中，我们才逐渐意识到肠道菌群的重要性。对微生物的兴趣及研究发生了爆炸。这些高度多样化、数量惊人的菌群生活在我们的身体中。据估计，一个标准的人体约由30万亿人类细胞和39万亿细菌组成。我们已经知道，肠道菌群对我们的健康至关重要，它们参与许多重要的生理功能，如食物的消化和新陈代谢，免疫反应和炎症等。肠道微生物群的破坏可能导致多种病症，包括儿童哮喘，肥胖，结肠炎和结肠癌。

近日，来自以色列魏茨曼科学研究所的研究发现，微生物群的组成和活性表现出日常或昼夜节律，就像我们的生物钟一样。这些小生物每天从肠道内膜的一处移动几微米到另一处，然后再回到它们原来的位置。这项在小鼠中进行的新研究揭示，这种有时间规律的微小运动可以通过将肠道组织暴露于不同的微生物及它们的代谢产物中来影响着宿主动物的生物节律。而破坏这些微生物的运动将对宿主健康造成影响。这一研究发表于12月1日的Cell杂志上。

肠道黏膜附近的菌群呈现日常波动

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肠道菌群的位置及其代谢产物存在节律变化

在此之前，科学家们从人的粪便样品检查肠道微生物组成时发现早上采集的样品中微生物组与在晚上采集的微生物组有很大不同。因此，人们意识到肠道微生物群会随着一天的时间而发生变化。而扰乱肠道菌群的日常活动可能对宿主的全身造成危害。

这种情况在意料之中，毕竟，地球上几乎所有的生命都有一套基因来决定内在的生物节律，但是生物节律也收到自然界光-暗周期的影响。对于人类来说，昼夜节律影响着饥饿、体温、睡眠觉醒、激素生成、活动水平，代谢率等机体变化。

研究人员使用了一系列先进的DNA技术，表明小鼠的肠道菌群在一天内的不同时间段中在肠道内的位置变化及代谢产物的变化。微生物释放的氨基酸，脂质和维生素进入宿主小鼠的血液循环。血液中这些分子水平在一天中的变化又进一步改变了小鼠肝脏中编码多种代谢酶的基因的表达。

图片来源：参考文献

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肠道菌群的位置及其代谢产物存在节律变化

在此之前，科学家们从人的粪便样品检查肠道微生物组成时发现早上采集的样品中微生物组与在晚上采集的微生物组有很大不同。因此，人们意识到肠道微生物群会随着一天的时间而发生变化。而扰乱肠道菌群的日常活动可能对宿主的全身造成危害。

这种情况在意料之中，毕竟，地球上几乎所有的生命都有一套基因来决定内在的生物节律，但是生物节律也收到自然界光-暗周期的影响。对于人类来说，昼夜节律影响着饥饿、体温、睡眠觉醒、激素生成、活动水平，代谢率等机体变化。

研究人员使用了一系列先进的DNA技术，表明小鼠的肠道菌群在一天内的不同时间段中在肠道内的位置变化及代谢产物的变化。微生物释放的氨基酸，脂质和维生素进入宿主小鼠的血液循环。血液中这些分子水平在一天中的变化又进一步改变了小鼠肝脏中编码多种代谢酶的基因的表达。

图片来源：参考文献

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肠道菌群节律影响了肝脏代谢功能

研究人员通过对小鼠施用抗生素杀死大部分肠道微生物群来进一步证明这种联系。他们发现抗生素处理之后小鼠的肝脏生理学发生了显著的变化。而通过改变小鼠喂食时间可以再现这一效应。仅在白天进食的小鼠和允许在自然活动期——夜间进食的小鼠在血液循环中呈现出不同的细菌代谢产物组成。

此外，研究还表明了肠道菌群节律影响的肝脏变化是如何对过量的乙酰氨基酚做出反应的。许多药物都需要进入肝脏代谢，在这一过程中可能对肝脏造成损伤。在该实验中，研究人员使用乙酰氨基酚作为一种药物实例，他们发现在黎明时分给予过量的乙酰氨基酚所造成的毒性最小，而在黄昏时分毒性最大。研究人员认为肠道菌群调控着肝脏在一天之中如何高效地解毒。这项发现可以推广到一些常用药物的代谢方式，包括化疗药物。这意味着一天之中的施药时间可能对其有效性和副作用的严重程度有着很大影响。

该小组此前的研究表示，我们的生物钟与菌群内的生物钟协同工作，破坏小鼠的睡眠-觉醒模式和喂食时间将导致道肠道菌群的改变。本次实验中，科学家首次清楚地证明肠道微生物改变了一个器官昼夜节律活动。

研究人员表示，这项工作对人类健康有两个重要的影响。理解并操控微肠道菌群的生物节律可以影响着我们如何、何时给药。同时也可以帮助研究人员干预肥胖、代谢综合征等与生物钟扰乱（如轮班工作或倒时差）相关的健康问题。

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参考资料：

Microbiota Diurnal Rhythmicity Programs Host Transcriptome Oscillations

Gut microbe movements regulate host circadian rhythms