中科院动物所焦建伟、周琪等Cell Reports发表神经生物学成果

桑悦

近期，中科院动物研究所的焦建伟研究员课题组，与周琪研究员、胡宝洋研究员以及赵同标研究员合作，在国际学术期刊《Cell Reports》发表题为“Tet3-Mediated DNA Demethylation Contributes to the Direct Conversion of Fibroblast to Functional Neuron”的学术成果。这项研究得出结论：由Tet3介导的DNA甲基化，可能引导小鼠胚胎成纤维细胞到神经元的直接转换。

焦建伟研究员2002年博士毕业于北京大学，曾经在美国哈佛医学院从事博士后研究，2009年至2011年在中科院神经所任研究员。2011年8月加入中科院动物所任研究员，实验室主要研究方向包括神经干细胞分化的机制研究，micoRNA或表观遗传分子在神经发育中的作用，以及神经干细胞的重编程研究。研究成果发表于PNAS， J Neurosci， Stem Cells，EMBO J，EMBO R等杂志共计20余篇。

在今年6月份，焦建伟研究员带领的研究小组，先后在国际学术期刊《Development》和《Journal of Biological Chemistry》发表两项重要学术成果。发表在《Development》的研究表明，抑制DISC1表达可在体内外抑制星形胶质细胞生成，而DISC1过表达可大幅增强这个过程。此外，小鼠和人类DISC1过表达可修复DISC1敲除所引起的星形胶质细胞生成缺陷。从机制上说，DISC1可通过与RASSF7直接相互作用，而激活RAS/MEK/ERK信号通路。同时，pERK复合物经历了核移位，并影响星形胶质细胞生成相关基因的表达。简而言之，这些研究结果表明，DISC1通过RASSF7调节RAS/MEK/ERK信号，而调节着星形胶质细胞生成，并为我们理解DISC1缺陷如何导致精神疾病，提供了一个框架。

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在《Journal of Biological Chemistry》上发表的另一项研究中，该研究小组开发了一种基于腺病毒的转分化策略，结合一种额外的化合物，用于诱导PV（iPV）神经元的有效生成。这种化合物毛喉素结合Ascl1，可将80%的小鼠成纤维细胞诱导成为iPV神经元。通过这一程序所产生的iPV神经元，可在感染后5到7天成熟，并表现出电生理特征和已知的神经元标记，如PV和GABA。因此，这项研究提出了一种有效的方法来生成PV神经元。

在《Cell Reports》发表的这项新研究中，作者指出，通过绕开多能细胞状态的体细胞到神经元的直接转换，可能是个性化医学的一种有效方法。除了神经元的转录因子和多个小分子之外，该研究小组发现，表观遗传修饰也有助于成纤维细胞直接转化为神经元。这项研究表明， Tet3——一个DNA双加氧酶，能迅速有效地把成纤维细胞直接转化为功能性神经元。诱导的神经元（iNS）表达成熟神经元标志物，如Tuj1、突触素和神经核（NeuN）。基因表达谱表现出与原代神经元明显不同的神经元特异性基因簇。诱导的神经元显示出成熟的放电模式，并形成功能性突触。

此外，研究人员观察到，在转分化的时间进程中，iNS中的5hmC水平逐渐增加。这些研究结果表明，DNA甲基化可能调节直接的谱系定型，从而是研究转分化过程的一条途径。