二甲双胍这20问，最新共识怎么说？

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3、二甲双胍的胃肠道反应与剂量有何相关性？如何处理？

二甲双胍引起的胃肠道反应多出现在治疗的早期（绝大多数发生于前10周），多数患者随着治疗时间的延长，可逐渐耐受或症状消失。国内报道二甲双胍的胃肠道反应发生率为15%，且二甲双胍的胃肠道反应与患者的体重、二甲双胍剂量没有明显的相关性。

如果增加二甲双胍剂量后发生严重胃肠道反应，可以降至之前较低的剂量，耐受后可再尝试增大剂量。缓释制剂也可以减少患者的胃肠道症状。

4、二甲双胍对维生素B12的吸收是否有影响？B①小肠蠕动的改变刺激肠道细菌过度生长，竞争性抑制维生素B12B12内因子水平的变化及钴胺素内吞受体的相互作用；③二甲双胍可以抑制回肠末端维生素B12内因子复合物钙依赖性吸收（这种抑制作用可以通过补充钙剂逆转）。二甲双胍治疗引起巨幼红细胞性贫血罕见，如发生应排除维生素B12缺乏。建议长期使用二甲双胍治疗的患者应适当补充维生素B12。不建议服用二甲双胍的患者常规监测维生素B12的水平。

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5、二甲双胍是否损伤肝肾？

二甲双胍主要以原形由肾脏从尿中排出，清除迅速，12-24h大约可清除90%。二甲双胍肾清除率约为肌酐清除率的3.5倍，且经肾小管排泄是二甲双胍清除的主要途径。因此，二甲双胍本身对肾脏没有损害。有研究提示，二甲双胍可能具有肾脏保护作用。

二甲双胍通过胃肠道吸收进行血液循环，几乎不与血浆白蛋白结合，不经过肝脏代谢，不竞争肝脏P450酶，在体内也不降解，而是直接作用于肝脏和肌肉，减少肝糖异生，增加肌肉葡萄糖酵解。因此，二甲双胍无肝毒性，肝功能正常者，接受推荐剂量范围内用药，不会造成肝损害。但肝功能受损者使用二甲双胍时应谨慎，因为肝功能受损会明显限制其对乳酸盐的清除能力。

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6、二甲双胍与乳酸酸中毒有何关系？

目前，尚无确切的证据支持二甲双胍的使用与乳酸酸中毒有关，肝、肾功能正常者长期应用并不增加乳酸酸中毒风险。荟萃分析显示，在肾功能正常的患者中使用二甲双胍不增加乳酸酸中毒风险，且二甲双胍发生乳酸酸中毒的概率并不比其他口服降糖药物高。

因为二甲双胍直接以原形经肾脏排泄，所以有肾功能损害时易发生二甲双胍与乳酸在体内蓄积，有可能会增加乳酸酸中毒风险。建议肾功能受损［eGFR ＜45ml/（min·1.73m2）］和低氧血症患者应避免使用二甲双胍。

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7、二甲双胍与哪些非降糖药物的相互作用值得关注？

①使用这些药物，建议密切监测血糖并调整二甲双胍和/或相互作用的药物剂量：

使用氨氯吡咪、地高辛、吗啡、普鲁卡因胺、奎尼丁、奎宁、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧苄氨嘧啶和万古霉素等经肾小管排泌的阳离子药物，会影响肾功能或二甲双胍分布。

②使用这些药物，需密切监测血糖：

同时服用噻嗪类药物或其他利尿剂、糖皮质激素、吩噻嗪、甲状腺制剂、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟碱酸、拟交感神经药、钙离子通道阻滞剂和异烟肼等可引起血糖升高的药物。

而在这些药物停用后，要密切注意低血糖的发生；合并服用氯磺丙脲的患者在换用二甲双胍的最初两周要密切监测血糖，氯磺丙脲在体内有较长滞留，易发生低血糖。

④二甲双胍有增加华法林的抗凝血倾向。

⑤树脂类药物：如苏合香、血竭、乳香等与二甲双胍合用会减少其吸收。

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二甲双胍对心血管系统的影响：

1、二甲双胍是否具有心血管保护作用？

二甲双胍通过有效改善糖尿病和非糖尿病患者的胰岛素抵抗（IR），降低基础和负荷后胰岛素水平，起到直接或间接的心血管保护作用。

前瞻性糖尿病研究UKPDS结果显示，使用二甲双胍的肥胖T2DM患者的全因死亡风险相对下降35％、心肌梗死风险下降39％ （I级）；UKPDS10年随访显示，使用二甲双胍治疗带来的大血管并发症及死亡风险的获益具有延续效应，且其降低死亡和心肌梗死的作用优于磺脲类和胰岛素（I级）。REACH研究是一项全球、多中心、随机、双盲研究，结果提示二甲双胍治疗２年，全因死亡相对风险下降24％。

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2、二甲双胍的心血管保护作用机制是什么？

心血管疾病的风因素包括血脂异常、IR、肥胖、高血压、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等。控制风险因素是心血管保护的重要方式之一，二甲双胍可能通过减少心血管疾病的风险因素而达到心血管保护作用。

二甲双胍目前已经被证实可以降低血糖、改善NAFLD和IR （尤其是肝脏和肌肉）、减轻体重、改善血脂（主要是改善TG、LDL-C及TC水平，对HDL-C改变不明显）和抗凝等。

此外，二甲双胍可以直接改善血管内皮细胞功能，增加血流量。

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二甲双胍的降糖外作用：

1、二甲双胍在改善血脂方面的有何作用？

二甲双胍能改善脂肪的合成与代谢。多项研究显示，二甲双胍可降低T2DM 患者血浆TG、LDL-C及TC水平，但对HDL-C改变不明显。

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2、二甲双胍在治疗NAFLD方面有何作用？

中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组颁布《中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）》提出，除非存在明显的肝损害（如血清转氨酶大于3倍正常值上限）、肝功能不全或失代偿期肝硬化等情况，NAFLD患者可安全使用二甲双胍（V级）。

有14项临床研究评价了二甲双胍对NAFLD患者肝脏组织学、血清酶学和IR等指标的改善情况。所有研究均显示，稳态胰岛素评价指数（HOMA-IR）明显改善，13项研究显示血清酶学（ALT、AST）明显下降，5项研究显示二甲双胍对肝脏炎症、脂肪变性和纤维化有显著改善。

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3、二甲双胍在治疗PCOS方面有何作用？

国内外应用二甲双胍治疗多囊卵巢综合征（PCOS）已有10余年的历史。美国内分泌学会推荐，二甲双胍可作为PCOS合并T2DM/IGT患者，生活方式干预（一线治疗）失败或月经不规则且无法应用避孕药（二线治疗）的情况下的一种治疗药物。

AACE/ACE PCOS临床诊治指南中推荐二甲双胍可作为青少年女性PCOS单药或联合避孕药和抗雄激素药治疗的一线用药。同时，该指南中提到，二甲双胍可减轻绝经前PCOS妇女的MS相关症状。

循证医学证据表明，二甲双胍可降低血浆胰岛素水平、增加IS、降低雄激素水平、提高雌二醇（E2）水平，改善PCOS患者的多毛症，使月经规律、诱导排卵。同时，二甲双胍用于PCOS患者除改善IR和高血糖症等代谢状况外，还被证明可改善PCOS患者的排卵、受孕及生产存活率。（更新点）

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目前，我国药监部门未批准二甲双胍用于治疗PCOS。

4、二甲双胍是否具有抗肿瘤作用？

糖尿病可能是多种肿瘤，如乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌等的风险因素。

多项研究显示，二甲双胍可激活AMP激活的蛋白激酶（AMPK）通路，而AMPK通路的激活除了影响代谢外，还可能抑制肿瘤的发生和发展。英国一项大型病例对照研究显示，二甲双胍治疗与癌症的发生风险下降具有相关性，并观察到随着使用时间的延长和使用次数的增加，二甲双胍的保护效应具有逐渐增强的趋势。多项荟萃分析结果显示，二甲双胍治疗与肺癌、前列腺癌、直肠癌等癌症风险降低相关。（更新点）