一喜一忧，阿尔兹海默症在研药物新动态 | Science、Nature子刊

已渡千万 · 发表于 2016-11-8 15:01:06

11月2日，Science子刊《Science Translational Medicine》发表一篇文章揭示，默沙东公司研发的一款治疗阿尔兹海默症的新药Verubecestat（MK-8931）在动物和临床初期试验中达到良好的治疗预期。

Verubecestat：首个进入临床Ⅲ期的BACE1抑制剂

Verubecestat由默沙东研发，是β位点淀粉样蛋白前体蛋白切割酶1（BACE1）抑制剂，主要用于治疗轻中度和前驱症状性老年痴呆症。

BACE1酶负责催化淀粉样前体蛋白（APP）分解成β-淀粉样蛋白。根据已有研究表明，β-淀粉样蛋白是构成患者大脑老年斑的主要物质，是检测患病程度的重要指标之一，同时也是老年痴呆免疫疗法的关键靶标。而Verubecestat通过抑制BACE1酶活性，降低β-淀粉样蛋白含量，实现疾病治疗目的。

已有研究数据显示，Verubecestat能够降低患病小鼠、猴子大脑和血液中β-淀粉样蛋白的表达量。同时，在临床Ⅰ期试验中，Verubecestat能够降低患者脑脊液中β-淀粉样蛋白含量，且表现出良好的安全性。

Verubecestat并不是阿尔兹海默症治疗领域研发的第一个BACE1抑制剂，如何确保药物跨越血脑屏障、如何避免药物副作用……一直是药物研发需要克服的诸多挑战。但是令人欣慰的是，Verubecestat一系列动物和临床前期试验都表现出良好的安全性和治疗效果。

默沙东该项目科学家表示，Verubecestat之所以能够表现喜人，主要是因为Verubecestat的给药剂量并不会完全抑制BACE1酶的活性。也正因为此，Verubecestat成为第一个进入临床Ⅲ期的BACE1抑制剂。目前，两个关键的临床Ⅲ期试验正在进行中，共招募了3500例阿尔兹海默症患者参与其中，受试对象将持续服用药物18个月或者两年时间。

默沙东药理学家Matthew Kennedy表示，这一最新成果有望为淀粉样蛋白假说提供重要依据，Verubecestat或将成为治疗早期老年痴呆症的新药物。

已渡千万 · 发表于 2016-11-8 15:03:40

Idalopirdine：5-HT6拮抗剂再折戟？

11月3日，根据《Nature Reviews Drug Discovery》新闻简述，Lundbeck和大冢制药合作开发的治疗阿尔兹海默症药物idalopirdine在首个临床Ⅲ期试验中失败。

Idalopirdine是一款致力于治疗轻度至中度阿尔兹海默症的药物，它属于5-羟色胺受体（5-HT6）拮抗剂。5-羟色胺受体负责调控大脑认知、记忆和学习功能。尽管以5-HT6为神经类疾病治疗靶标已有10年之久，但是idalopirdine却是首批进入关键性临床试验的5-HT6拮抗剂。

遗憾的是， idalopirdine在已进行的试验中未能达到治疗预期。在与乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐（donepezil）联合治疗时，idalopirdine并没有改善患者的认知能力。Lundbeck公司表示，另外两项临床试验依然在进行中，详细的临床数据将于明年年初公布。

除了Lundbeck和大冢制药，包括辉瑞、GSK在内的制药巨头都曾推出过5-HT6拮抗剂。2005年，GSK研发的GSK742457进入临床Ⅱ期，但是该项目随后不久就停滞了。2012年、2015年，辉瑞曾先后针对两个候选药物展开临床Ⅱ期试验，可惜都以失败告终。

不过，值得一提的是，Axovant Science生物制药公司却对GSK742457充满信心。2015年，Axovant从GSK以500万美元的交易额购得GSK742457，将其重新命名为“RVT-101”。目前，RVT-101已经进入临床Ⅲ期阶段，预估明年将拿到相关数据。

对于Lundbeck和大冢制药的失败，Axovant依然乐观。它认为Lundbeck可以对临床Ⅱ期、临床Ⅲ期试验做出调整，例如降低用药剂量，或许可以得到不一样的结果。

参考资料：

New Support for Experimental Alzheimer’s Drug

Symptomatic AD treatment fails in first phase III

已渡千万 · 发表于 2016-11-8 15:03:52