基因测序市场前景：上游市场增速放缓，中下游市场潜力...

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四大因素限制下游应用，瓶颈有望逐步克服

■ 基因组样本量决定疾病预测模型准确性

基因测序产品应用的成熟度取决于对基因组数据解读的精准性，目前在NGS测序读长较短的限制下，解读能力主要受限于基于精确疾病分类的基因组数据匮乏。据Ebiotrade调查，69%的被调查人员认为数据的分析解读是影响测序产业链发展最大的瓶颈。数据有效分析的三要素包括高性能计算平台、专业的分析软件和高质量的大样本数据库。由测序服务公司提供的原始序列文件在经过系统地分析处理前，无法提供任何有效的信息。计算平台用于对测序仪器得出的原始序列文件进行质量剔除、序列匹配等一系列基础分析工作，分析软件和大样本数据库用于遗传解读和咨询。

数据分析的有效性将决定下游市场公司的核心竞争力。人体基因组共有23对染色体，包含超过60亿个碱基，而目前仅有3%能从临床给予解释，急需利用数学建模的方法分析基因组上的突变信息与疾病之间的复杂关系。建模过程即建立基因组样本自变量和临床表型数据间的映射关系，为研究某类疾病在基因组上的变异信息，高质量的“专病”基因组对训练模型参数的作用举足轻重。

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■ NGS序列难以被恢复成完整基因组

NGS测序读长较短导至部分位点信息缺失。利用NGS测序时，待测DNA序列被随机地打断成较短的等长序列片段(<150bp)，并被制作成单片段模板（Fragment Templates）或双片段模板（Mate-Pair or Pair-end Templates）。由于测序过程需多次重复以保证整个基因组序列被多次测序，所以制作好的模板被固定在球形支撑物上，通过Emulsion PCR方法进行扩增，每个碱基平均被覆盖的次数称为测序覆盖深度（Sequencing Coverage Depth）。最后，对上百万个模板进行并行测序。

通过NGS得到的短序列无法提供基因组上关于SV、CNV的具体信息，导至肿瘤诊断与治疗、遗传病风险评估和辅助生殖等领域部分应用受限。分析测序数据时，需要根据序列片段与参照基因组的相似度，将测得序列定位到基因组染色体对应位置。这样带来两个问题：（1）待测基因组与参照基因组来自不同个体，二者基因组存在差异，恢复待测基因组时导至误差；（2）当待测样本发生大范围的碱基突变时，如SV、CNV等，突变序列片段无法被定为回基因组，而这些信息恰恰对分析疾病与基因组的关系至关重要。

图21. 将NGS序列恢复为完整基因组过程中导至的部分信息缺失

图22. 随着三、四代测序技术的发展，基因组样本量需求降低，解读能力增强

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■ 遗传咨询人才和IT人才匮乏

NGS测序技术已非常成熟，真正开展测序服务需三类人才：做实验的生物技术（BT）人才，做数据分析的生物信息技术（IT）人才以及涉及医学诊断治疗的遗传咨询人才。目前国内生物技术人才基本与行业发展同步；生物信息技术人才所需人数与行业发展需求至少相差10倍，但由于年轻人在IT领域有很强的学习能力，故5年内就能有所缓解；我国最缺乏遗传咨询人才，因为专业要求既懂基因，更懂临床，未来需要更多有临床经验的人来学习基因。目前大部分公司很难同时拥有优秀的生物技术+生物信息技术+遗传咨询人才组合团队。

图23. 行业发展所需人才及现状

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■ 临床医师缺乏基因组学认知，难以临床指导治疗方案

基因测序应用市场以临床医院为主，临床医师缺乏对基因组学的认知是影响基因测序临床应用的重要瓶颈。基因测序数据非常复杂，大多数医生难以对其进行分析，可能导至医生对于NGS新技术的抵触情绪。并且仅有少数医院拥有NGS测序相关的仪器设备，大部分设备都在基因测序服务公司中，医疗机构也非常慎重地将患者资料交给其他专业人员进行分析。即使在基因测序应用最前沿的美国，临床医师对于基因组数据的临床治疗指导也有诸多不适。未来加强对医师的基因组学知识培训、改变其传统行医观念意识，将在很大程度上改善基因测序技术的临床应用情况。

图24. 美国临床医师对二代测序乐观，但多数对于广泛指导临床应用难以适应

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■ 测序瓶颈逐步克服，预计2018年后可明显改善医疗健康服务

随着数据积累、测序技术的完善、人才瓶颈的填补和临床医师对测序认识的深入，基因测序将逐步渗透应用领域，为亿万人提供不断改善的医疗健康服务。基因组学将跨越目前完善医学科学知识知识积累的阶段，明显改善医疗健康服务有效性。NIH（美国国立卫生研究院）预计这一时点有望在2018年展开。

图25. NIH绘制1990-2030年基因组进阶图，预计二代测序将在2018年后在医疗健康领域有广泛应用

文：李平祝、霍辰伊、王晓琦（实习生）