Nature：“长寿药”激烈大战，这名“选手”你不可忽略！

月下独酌

8月24日，来自哈佛医学院的David A. Sinclair教授（通讯作者）和Michael S. Bonkowski博士在Nature Reviews Molecular Cell Biology（影响因子38.602）上发表了题为“Slowing ageing by design: the rise of NAD+ and sirtuin-activating compounds”的综述文章，详细介绍了去乙酰化酶sirtuin在代谢和长寿中的作用，解析了靶向sirtuin相关的抗衰老研究。

David A. Sinclair教授

在过去的100年里，我们在疾病预防和治疗方面取得了前所未有的进展。不幸的是，大多数药物在最初设计时只是针对一种特定的病症，而忽略了其它并存疾病（comorbidities）。因此，尽管大多数国家的居民寿命延长了，但健康寿命（healthspan）并未增加。

值得关注的是，近期有关长寿研究的进展可能会帮助医生实现用一种药（或几种药物的组合）来治疗影响多个器官的疾病，并且显著增加健康寿命，缩短生命中的病态期。

大约2400年前，西方医学之父Hippocrates写道：生病时吃东西就等于喂养疾病（To eat when you are sick is to feed your sickness）。今天看来，他的观点似乎非常有先见之明。不导致营养不良的卡路里限制作为延缓衰老和年龄相关疾病最强健的方法，被认为是生物老年病学中的“金标准”。

1935年，发表在Nutrition上的一项研究开创性的证明了卡路里限制能够延长大鼠的寿命。之后的80年里，科学家们在理解为什么卡路里限制能够带来深远的健康益处方面取得了巨大进展。早期的理论包括发育延迟、代谢率降低等。但随后，由于科学家们在实验中观察到了不一致的结果，这些理论均被排除。

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图1: Nutrient-responsive signalling pathways thatmaintain health and extend lifespan.（图片来源：Nature Reviews Molecular Cell Biology）

在过去的20年中，研究人员在简单和复杂的模式生物中进行了大量的研究，揭示了与卡路里限制影响寿命相关的一组进化上保守的长寿通路。科学家们发现了大量相关的基因和通路，其中，主要的信号靶标包括IGF1（insulin/insulinlike growth factor 1）信号、TOR（target of rapamycin）、AMPK和NAD+依赖性去乙酰化酶sirtuin（NAD+-dependent sirtuin deacylases）。研究者们认为，这些通路使机体对营养环境的感知和响应逐步形成，提升了细胞应对外来逆境的防御机制（图1）。

有趣的是，研究发现，一些天然存在的分子能够激活这些生存通路，延长啮齿动物的寿命，其中包括从细菌中发现的雷帕霉素（Rapamycin）。这一药物原本用于减少器官移植排斥反应，作用机制是抑制mTOR。不久前，小编曾在《“140岁”小鼠！抗衰老“神药”雷帕霉素能否让人类实现“长寿梦”》一文中详细介绍过雷帕霉素的抗衰老研究进展。最新发表在eLife上的一项研究表明，这一药物能够延长中年小鼠60%的寿命，且在实验中，最“年长”的小鼠活了1400天，对于一个人来说，这就像活了140岁。这一综述中表示，雷帕霉素被认为是通过模仿一种含有较低水平必需氨基酸的饮食，发挥延长寿命的作用。

综述中提到的另一种潜在的长寿药是“当红小生”二甲双胍。它是一种AMPK激活分子，数十年来，用于2型糖尿病的一线治疗。测试这些药物抗衰老作用的临床试验正在计划或进行中。

紧接着，这一综述强调，开发长寿药一种有前途的方法是基于对长寿的分子理解，重新设计化合物。文章称，通过设计激活sirtuins的、更具潜能的化合物，有望模仿卡路里限制带来的一些生理作用。研究的终极目标是，开发出能够治疗多种年龄相关疾病，并预防许多其它疾病的药物。

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图2：Localization, enzymatic activity and modulation of sirtuins by small molecules.（图片来源：Nature Reviews Molecular Cell Biology）

大约20年前，SIR2（silent information regulator 2，编码sirtuin蛋白家族中的一员）基因被证明能够延长酵母寿命，是第一批被发现的长寿基因家族中的一员。从那以后，科学家们在酵母和人类中进行了大量研究，调查sirtuin在饮食限制和运动带来健康益处中发挥的作用。

然而，虽然sirtuins引起了相当大的关注，它们也引来了争议。在这一综述中，作者们讨论了sirtuin研究的“艰难困苦”，对sirtuin的结构、酶活性和生物学作用有了更加清晰的了解。文章还总结了致力于开发安全有效sirtuin激活化合物（sirtuin-activating compounds，STACs，作为对抗多种年龄相关疾病的手段）的研究及临床试验。

图3：Sirtuin activation and its disease relevance.（来源：Nature Reviews Molecular Cell Biology）

文章指出，sirtuins（SIRT1–7）具有显著的预防疾病，甚至逆转衰老的能力。表达额外拷贝SIRT1或SIRT6的小鼠，或者用STACs（如白藜芦醇、SRT2104或者NAD+ precursors）处理的小鼠，器官功能、身体耐力、疾病抵抗力和寿命都有了改善（表1、表2）。在非人灵长类动物和人类中的试验均表明，STACs治疗炎症和代谢紊乱是安全、有效的。

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来源：Nature Reviews Molecular Cell Biology

来源：Nature Reviews Molecular Cell Biology

展望

现在的一个共识是，sirtuins已成为卡路里限制作用的基础。它们也是衰老和年龄相关疾病的关键调节者。此外，通过直接绑定和激活SIRT1，STACs能够在模式生物和人类中预防和治疗多种疾病。

前进的道路似乎也是清晰的。先前的研究表明，合成STACs的应用受生物利用度的限制。现在，随着科学家们开发出更多可溶性的、特异性的化合物，STACs正重新进入（re-entering）临床试验。

当然，这一领域的研究依然有许多需要解决的问题。例如，sirtuins新发现的一些活性（如demalonylation、 desuccinylation、 decrotonylation等）的生理作用尚不清楚；NAD precursors的药代学和药效学，以及它们如何受递送途径的影响也需要进一步理解清楚。当然，最实际的问题可能还是STACs能否被批准，作为一种治疗人类衰老和年龄相关疾病的药物。

在这场激烈的“长寿药”大战中，究竟谁能成为万众瞩目的赢家呢？