GEN大盘点：非酒精性脂肪肝在研药物及挑战

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作为一种最为常见的肝脏疾病，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）影响着全球1/4人的健康，其病症主要是肝细胞脂肪堆积异常，进一步引发炎症、细胞损伤。NAFLD主要包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎（NASH）及相关肝硬化。

早期非酒精性脂肪肝炎的典型病理特征是脂肪堆积、炎症及轻微纤维化，发展至晚期纤维化会严重化及导致肝硬化。非酒精性脂肪肝病成因与肥胖、糖尿病密切相关，此外还受遗传、营养和环境因素影响。

药物研发面临的挑战

虽然目前没有治疗非酒精性脂肪肝炎、相关肝硬化的药物上市，但是不少企业正在致力于研发相应的治疗药物。不可否认的是，该领域面临着很多挑战：

1)NAFLD属于慢性疾病，发病率和死亡率相对其他恶性疾病较低

非酒精性脂肪肝病通常没有明显症状，直至出现肝硬化并发症，只有5%的患者会发展成肝硬化，且仅1-2%患者会严重至需要肝移植甚至于死亡。然而，由于非酒精性脂肪肝病患者基数本身较大，所以预估全球近2000万NAFLD患者将死于NASH肝硬化。（文献1）早期非酒精性脂肪肝炎患者（肝纤维化1、2期）会潜伏33年之久，且不会增加死亡率，而3、4期肝纤维化却会增加死亡风险。

这种差异为药物研发带来了阻碍，是否真有必要开发针对早期NASH患者的药物？而且，我们目前没有办法预测哪些患者病情会恶化至晚期。

2)NAFLD治疗药物审批受体重影响

控制体重有助于控制早期非酒精性脂肪肝炎病情。但是，药物监管很难评估新药物受减肥的影响，特别是肝纤维化程度最轻的患者。

3)对NAFLD病理学定义复杂而混乱

非酒精性脂肪肝的病理学过程较为复杂，受营养过剩、能量代谢异常影响，涉及多种信号传导、代谢通路、蛋白表达过程。因此，研究人员很难筛选最有效的靶向目标。

4)缺乏统一的诊断手段和合理的药物审批监管

目前，诊断非酒精性脂肪肝炎及其肝纤维化程度多依赖于肝组织活检。此外，B超、血液检测及其他非侵入性测试也可以用于评估、诊断NASH并预测纤维化程度，但是准确程度不足侵入式组织活检。

随着研究的深入，临床医生对于纤维化程度越来越重视。临床试验的终点必须根据不同病情而“定制”。治疗非酒精性脂肪肝炎的治疗药物盘点

多款治疗非酒精性脂肪肝炎的药物目前正处于临床Ⅱ期，且已有两款在研药物进入临床Ⅲ期。虽然这些药物的作用机理不尽相同，但是药物靶标大致可分为4个方面：糖尿病/脂质、胆汁酸/胆汁酸受体（FXR）通路、细胞凋亡、抗炎症/纤维化。

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糖尿病/脂质

原发性非酒精性脂肪肝炎多与胰岛素抵抗有关，因而多种糖尿病药物被锁定，以测试它们是否可以治疗早期NASH：

1)Genfit公司的Elafibranor是一种过氧化物酶体增殖物激活受体-α（PPARA）和受体-δ(PPARD)激动剂，其临床Ⅱ期结果已经表现出良好的耐受性和治疗效果，可减缓纤维化。目前，Elafibranor正处于临床Ⅲ期。

2)诺和诺德的降糖药Victoza®，是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。目前，在小规模试验中已经被证实具有治疗NASH的功效。

3)OctetaTherapeutics公司的在研药物MSDC-0602，是一种靶向线粒体的胰岛素敏化剂，目前正处临床Ⅱ期。

4)Galmed制药公司的主打药物Aramchol以及吉利德的GS-0976（乙酰辅酶A羧化酶抑制剂）两款药物都表现出抑制脂质代谢的潜能，目前均处于临床中期。

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胆汁酸/胆汁酸受体（FXR）通路

胆汁酸及其他激活FXR的分子会从影响涉及NASH致病机理的多条途径。靶向这一信号通路的在研药物主要包括：

1)Intercept公司的Ocaliva®药物，于今年获批上市，用于治疗原发性胆汁性胆管炎。目前，为了评估其抗NASH的能力，临床中期试验正在进行中。

2)吉利德的GS-9674、诺华的LJN-452是两款在研非胆汁酸受体激动剂。

3)BMS的BMS-986036（一种成纤维纤生长因子21，FGF21）、默克的NGM282（FGF19），是靶向胆汁酸受体下游信号通路的在研药物。

4)夏尔的Volixibat是一种依赖于钠离子的胆汁酸运输抑制剂（ASBTi），目前正处于临床Ⅱ期。

阻断细胞凋亡

肝细胞和星状细胞的凋亡是非酒精性脂肪肝炎的一个重要病理特征。致力于阻断细胞凋亡的在研药物如下：

1)Conatus制药的Emricasan是一种口服半胱天冬酶抑制剂，可有效降低细胞炎症和凋亡指标，目前处于临床Ⅱ期。

2)吉利德的GS-4997是一种细胞凋亡信号调节激酶1（ASK-1）抑制剂，临床Ⅱ期数据已经显示该药物能够影响多个信号通路，包括胰岛素抵抗、脂质代谢和纤维化过程。

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抗炎症/纤维化

肝细胞炎症会进一步导致纤维化，所以抗炎症的药物会减缓纤维化过程。这一方向的药物包括：

1)TobiraTherapeutics公司的Cenicriviroc，是趋化因子受体抑制剂，因为其展现出抗NASH的潜能，FDA授予其进入快速审批通道。

2)MediciNova公司的Tipelukast是一种靶向多个炎症点，目前处于临床中期。

3)GalectinTherapeutics公司的GR-MD-02，是一种半乳凝集素3抑制剂，临床前试验已经证实其具备抗炎症和阻止纤维化的功效。

4)吉利德的Simtuzumab抗体，通过阻断赖氨酰氧化酶样蛋白-2（LOXL-2）阻止纤维化，目前正处于验证其对抗NASH肝硬化的临床试验中（Ⅱ期）。

除了上述4大类在研药物之外，还有不少致力于其他靶点的药物，具体如下：

辉瑞的CP-94598（大麻素受体-1抑制剂）；Kadmon公司的一款Rho激酶-2抑制剂；MadrigalPharmaceuticals公司的MGL-3196（甲状腺激素β受体激动剂）；VikingTherapeutics公司的VK2809（甲状腺激素β受体激动剂）；BoehringerIngelheim公司的SSAO/VAP-1（黏附蛋白抑制剂）；Durect公司的DUR-928（核酸素修饰剂）。

总结

未来，上述非酒精性脂肪肝病治疗药物将陆续交出答卷，它们有望填补未被满足的医疗需求。随着肥胖人口的增多，非酒精脂肪肝病患病人数势必将上涨。除了治疗药物，如何预防、非侵入性准确诊断也将是我们需要解决的重点。