即便存在不足,35万数据仍有贡献
在指出该研究的缺陷之余,Grody教授也肯定了其所作出的贡献,他指出,该研究在产前筛查领域有重要的贡献,提供了丰富的遗传变异频率数据,这些变异可在不同种族背景的育龄人群中检测到。直到最近几年,高通量DNA测序技术被广泛应用之后,人体基因组中大量的沉默但具有潜在破坏性的序列变异才被发现。然而,如今只是能够检测到这些变异,要将其应用至筛查项目,还需强有力的证据。
另一方面,不确定性不应该阻碍对疾病变异的探索,因为只有持续不断地揭发和分类变异,筛查才最终成为可能。该研究中,作者提供了产前筛查的重要知识。
产前携带者筛查的边界在哪里?
近几年,JAMA等多个期刊上的报告表明,当前技术已被广泛用于评估未确诊但可能为遗传病携带者的状况,以及被用于检测恶性肿瘤的药物敏感性和耐药性突变,这些研究的初步结果令人十分惊讶。
过去医学教材上表示,每个健康人平均携带6个有害的隐性基因变异(这并未基于任何显而易见的数据)。如今临床基因组检测数据表明,每个人携带几百个潜在的有害基因变异,但这些变异是否对患者有危害在大多数临床试验中还未知。
几十年来,产前为准父母提供遗传病携带状态的筛查已经成为医疗护理的标准,其中要考虑疾病的家族史、夫妇的突变频率在种族中是否增加,或族裔的携带率足够高到需要进行普遍性筛查(目前适用的只有囊性纤维化)。这些筛查都是经过深入研讨并由专业组织反复修订的指南进行指导,例如美国医学遗传学和基因组学学会(ACMG)和美国妇产科科学学会(ACOG),然而这些指南有一个共同特点:相当保守,即对筛查疾病列表设置了一个很高的门槛。
纳入常规人群筛查指南的疾病需满足以下几个条件:(1)有足够且均衡的临床严重度(2)有一组相对频繁且特征显著的突变,使得阳性结果可以直接用来预测疾病,避免阴性结果带来的虚假安全感。(3)适合突变检测成本效益高、准确性高和安全性高的平台。此外,支持这些标准的数据必须是完全透明的,并提供给临床医生和病人。
专业指南的制定以及被广泛采纳是因为它遵循了医学的核心——不会产生危害。无论是针对个别患者还是整个人群,尤其是对于担忧遗传检测会导致终止妊娠的健康育龄夫妇,这个原则非常重要。如果临床医生提供产前护理或遗传咨询,并与患者讨论各种可能性,结果或许会更好些。这就是为何CFTR被确定为致病基因12年后,才最终推出通用的囊性纤维化携带者筛查,直到今天,它仍然是唯一一个面向所有孕妇的分子遗传携带者筛查。
Grody教授指出,扩展性产前筛查揭示的意义未明变体会增加实验室生成报告的挑战性,还增加了遗传咨询的负担,对准父母的决策带来困境,这就是为何一些人坚持不将非定标性DNA测序纳入任何筛查选项中的原因。
在不久的将来,基因组测序价格将越来越低,在健康人群中的应用也越来越普遍,随之而来的是对意义不明变体以及偶然发现的担忧。然而,在该时间段,尤其是产前阶段,携带者筛查方案必须非常最谨慎。 相关文献: Modeled Fetal Risk of Genetic Diseases Identified by Expanded Carrier Screening, JAMA. 2016;316(7):734-742. doi:10.1001/jama.2016.11139.
Where to Draw the Boundaries for Prenatal Carrier Screening, JAMA. 2016;316(7):717-719. doi:10.1001/jama.2016.10888.
|