【盘点】梳理白血病干细胞研究重大进展

一世泪倾城 · 发表于 2016-7-27 14:11:38

19. PNAS：选择性清除急性骨髓性白血病干细胞的潜在新药

PNAS, doi:10.1073/pnas.1302352110

来自上海交通大学、中科院等处的研究人员在新研究中发现了一种可选择性清除急性骨髓性白血病干细胞的潜在药物，从而为改善急性髓细胞白血病患者的治疗预后指出了一条有前景的治疗途径。相关论文发表在2013年3月19日的《美国科学院》（PNAS）上。

近年来大量的研究表明，白血病患者体内存在一群极微量的细胞群，约占所有白血病细胞的0.1%-1%，这些细胞在白血病的发病及进展中扮演着重要的角色，且由于这些细胞通常对化疗药物不敏感，也是导致白血病复发的罪魁祸首。科学家们将这群白血病细胞称之为白血病干细胞（Leukemia stem cells ，LSCs），认为其可能是治疗干预的一个重要的靶点。然而目前能够靶向LSCs，减慢急性髓细胞性白血病（AML）进程的药物相对较少。

基于体内外研究数据，研究人员在这篇新文章中报告称，一种耐受良好的维生素A衍生物：芬维A铵能够以生理上可实现的浓度清除LSCs，而不影响造血祖/干细胞。芬维A铵能够对于原发AML CD34+细胞，尤其是富含LSC的CD34+CD38-细胞亚群产生一种选择性毒性效应，而对于正常的细胞则没有明显的影响。

通过甲基纤维素克隆形成分析，研究人员进一步证明芬维A铵显着抑制了AML CD34+细胞源性的克隆形成，而不影响正常CD34+细胞。此外，在一个非肥胖性糖尿病/严重联合性免疫缺陷病（SCID）小鼠异种移植模型中，研究人员证实芬维A铵能够显着减少AML干细胞的移植而不影响正常造血干细胞。在进一步的机制研究中，研究人员揭示芬维A铵诱导的细胞死亡与一系列特征性的事件相关，包括活性氧簇快速形成，诱导与应激反应和凋亡相关的基因，以及抑制与NF-κB和Wnt信号相关的基因。进一步的生物信息学分析表明，芬维A胺下调基因与AML患者不良预后显着相关。

基于这些研究结果，研究人员提出芬维A胺是一种选择性靶向LSCs的有效药物，由此为AML治疗提供了一种有潜力的治疗策略。

一世泪倾城 · 发表于 2016-7-27 14:11:50

20. 关闭CML干细胞活性有望攻克白血病干细胞

美国亚特兰大2012年12月9日召开的第54届美国血液协会年会暨博览会上，天普大学医学院报告了他们在研究慢性骨髓性白血病（CML）治疗方面的进展。他们设计出一种关闭CML干细胞活性的方法，以此遏制病情的进一步发展。研究人员指出，该发现有望带来攻克癌症干细胞耐药性的个体化新疗法。

在CML中，骨髓干细胞中的基因ABL1和BCR融合在一起产生了一种叫做BCR-ABL1的酶，在其驱动下产生了过多白细胞。尽管在治疗上，伊马替尼（imatinib）是一种比较成功的药物，但患者始终处在病情复发的风险中。论文高级作者、天普大学医学院微生物学与免疫学教授托马斯·斯科斯基解释说，白血病有一个小型干细胞库来对抗治疗，残余的白血病干细胞会积累大量致命的DNA变异，并能够有效地自我修复，从而在DNA中埋下致命隐患，最终导致病情恶化。

为此，研究小组用了一种不会伤害正常细胞的方法攻击了白血病干细胞修复DNA的路径，而正常细胞的修复机制与白血病细胞不同。他们用小鼠做了一系列实验，显示出瞄准一种特殊的蛋白质RAD52，能遏制白血病干细胞的自我修复过程。“我们希望这种方法能根除白血病干细胞，治愈慢性骨髓性白血病患者。”斯科斯基说。

“我们早期的研究也发现，RAD52基因是白血病发展的关键因素。”论文第一作者、该校微生物学与免疫学博士后金伯利·克莱姆说，小鼠骨髓细胞在缺乏RAD52时，CML会停止发展，这表明CML要依靠RAD52来实现自身DNA修复。

一种最普遍的DNA损伤是“双链断裂”，当RAD52蛋白发生变异时，就不能再与DNA结合修复断裂。研究人员用一种“适配子”加入到BCR-ABL1阳性骨髓细胞中，发现RAD52被阻止与DNA结合，白血病骨髓细胞会累积过多的双链断裂，最终死亡，而适配子对正常细胞则没有影响。

一世泪倾城 · 发表于 2016-7-27 14:12:04

21. Blood：白血病干细胞最新研究成果

Blood, doi:10.1182/blood-2009-11-255778

2010年4月6日，国际著名学术期刊《血液》在线发表了中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所发育与疾病实验室及瑞金医院医学基因组学国家重点实验室的最新研究发现：进化上高度保守的PTEN-C/EBPa-CTNNA1信号轴控制造血干细胞发育与白血病干细胞恶性转化。

该实验室前期研究表明CTNNA1基因（编码alpha-catenin蛋白）在正常造血干细胞表达，但在伴有5号染色体长臂缺失的骨髓增生异常综合症和急性髓系白血病患者的白血病干细胞（或白血病起始细胞）中表达水平显著降低。初步证据表明CTNNA1基因是一个潜在的白血病干细胞肿瘤抑制基因，其一个等位基因通过基因组片段缺失而失活，另外一个等位基因被表观遗传学机制(DNA甲基化和组蛋白去乙酰化)抑制。因为DNA甲基化酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂在临床上治疗效果有限，因而进一步寻找CTNNA1失活的表观遗传学机制和上游信号调节路径对于在白血病干细胞中重新开启此基因，因而特异性靶向治疗白血病肿瘤干细胞而不影响正常造血干细胞，具有重要的基础和临床意义。

在健康所刘廷析研究员指导下，通过和美国Loyola大学张吉旺教授及瑞金医院诸江教授合作，傅春堂和朱康勇等研究人员发现PTEN-mTOR信号通路作用在PTEN-C/EBPa-CTNNA1轴的上游，在翻译水平决定野生型p42C/EBPa与其显性负p30C/EBPa的比例：mTOR活性增加导致p42C/EBPa/p30C/EBPa比例下降；mTOR活性减低导致p42C/EBPa/p30C/EBPa比例上升。低的p42/p30比例导致p30C/EBPa优先结合到CTNNA1基因的近端启动子元件，并进而招募含EZH2，EED和SUZ12的PRC2蛋白复合体，介导组蛋白H3在第27位赖氨酸残基的三甲基化修饰（H3K27me3）和转录抑制。与此相反，高的p42/p30比例则导致p42C/EBPa结合到CTNNA1基因的近端启动子元件，通过促进H3K4三甲基化（H3K4me3）修饰激活CTNNA1转录。进一步研究发现，在PTEN敲除的小鼠骨髓和Pten敲低的斑马鱼胚胎中，野生型C/EBPa和alpha-catenin蛋白水平均显著下调，同时伴有造血干祖细胞的白血病样增生和异常浸润。更重要的是，该研究发现临床上约20％的髓系白血病患者的白血病干细胞存在CTNNA1低水平表达，而PTEN或CEBPA的移码突变只在这些CTNNA1表达低的白血病干细胞中被检测。

这项研究揭示三个重要的白血病肿瘤抑制基因共同作用在一个进化上高度保守的信号转导轴中，通过调节表观遗传学机制“三把锁”（组蛋白H3K27甲基化，组蛋白去乙酰化和DNA甲基化）而控制造血干细胞发育与白血病干细胞恶性转化。该白血病干细胞肿瘤抑制轴的发现也为白血病干细胞的靶向治疗（特别是CTNNA1表达低的患者）提供了重要线索。

一世泪倾城 · 发表于 2016-7-27 14:12:15

21. Blood：白血病干细胞最新研究成果

Blood, doi:10.1182/blood-2009-11-255778

2010年4月6日，国际著名学术期刊《血液》在线发表了中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所发育与疾病实验室及瑞金医院医学基因组学国家重点实验室的最新研究发现：进化上高度保守的PTEN-C/EBPa-CTNNA1信号轴控制造血干细胞发育与白血病干细胞恶性转化。

该实验室前期研究表明CTNNA1基因（编码alpha-catenin蛋白）在正常造血干细胞表达，但在伴有5号染色体长臂缺失的骨髓增生异常综合症和急性髓系白血病患者的白血病干细胞（或白血病起始细胞）中表达水平显著降低。初步证据表明CTNNA1基因是一个潜在的白血病干细胞肿瘤抑制基因，其一个等位基因通过基因组片段缺失而失活，另外一个等位基因被表观遗传学机制(DNA甲基化和组蛋白去乙酰化)抑制。因为DNA甲基化酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂在临床上治疗效果有限，因而进一步寻找CTNNA1失活的表观遗传学机制和上游信号调节路径对于在白血病干细胞中重新开启此基因，因而特异性靶向治疗白血病肿瘤干细胞而不影响正常造血干细胞，具有重要的基础和临床意义。

在健康所刘廷析研究员指导下，通过和美国Loyola大学张吉旺教授及瑞金医院诸江教授合作，傅春堂和朱康勇等研究人员发现PTEN-mTOR信号通路作用在PTEN-C/EBPa-CTNNA1轴的上游，在翻译水平决定野生型p42C/EBPa与其显性负p30C/EBPa的比例：mTOR活性增加导致p42C/EBPa/p30C/EBPa比例下降；mTOR活性减低导致p42C/EBPa/p30C/EBPa比例上升。低的p42/p30比例导致p30C/EBPa优先结合到CTNNA1基因的近端启动子元件，并进而招募含EZH2，EED和SUZ12的PRC2蛋白复合体，介导组蛋白H3在第27位赖氨酸残基的三甲基化修饰（H3K27me3）和转录抑制。与此相反，高的p42/p30比例则导致p42C/EBPa结合到CTNNA1基因的近端启动子元件，通过促进H3K4三甲基化（H3K4me3）修饰激活CTNNA1转录。进一步研究发现，在PTEN敲除的小鼠骨髓和Pten敲低的斑马鱼胚胎中，野生型C/EBPa和alpha-catenin蛋白水平均显著下调，同时伴有造血干祖细胞的白血病样增生和异常浸润。更重要的是，该研究发现临床上约20％的髓系白血病患者的白血病干细胞存在CTNNA1低水平表达，而PTEN或CEBPA的移码突变只在这些CTNNA1表达低的白血病干细胞中被检测。

这项研究揭示三个重要的白血病肿瘤抑制基因共同作用在一个进化上高度保守的信号转导轴中，通过调节表观遗传学机制“三把锁”（组蛋白H3K27甲基化，组蛋白去乙酰化和DNA甲基化）而控制造血干细胞发育与白血病干细胞恶性转化。该白血病干细胞肿瘤抑制轴的发现也为白血病干细胞的靶向治疗（特别是CTNNA1表达低的患者）提供了重要线索。

一世泪倾城 · 发表于 2016-7-27 14:12:28

21. Blood：白血病干细胞最新研究成果

Blood, doi:10.1182/blood-2009-11-255778

2010年4月6日，国际著名学术期刊《血液》在线发表了中国科学院上海生命科学研究院/上海交通大学医学院健康科学研究所发育与疾病实验室及瑞金医院医学基因组学国家重点实验室的最新研究发现：进化上高度保守的PTEN-C/EBPa-CTNNA1信号轴控制造血干细胞发育与白血病干细胞恶性转化。

该实验室前期研究表明CTNNA1基因（编码alpha-catenin蛋白）在正常造血干细胞表达，但在伴有5号染色体长臂缺失的骨髓增生异常综合症和急性髓系白血病患者的白血病干细胞（或白血病起始细胞）中表达水平显著降低。初步证据表明CTNNA1基因是一个潜在的白血病干细胞肿瘤抑制基因，其一个等位基因通过基因组片段缺失而失活，另外一个等位基因被表观遗传学机制(DNA甲基化和组蛋白去乙酰化)抑制。因为DNA甲基化酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂在临床上治疗效果有限，因而进一步寻找CTNNA1失活的表观遗传学机制和上游信号调节路径对于在白血病干细胞中重新开启此基因，因而特异性靶向治疗白血病肿瘤干细胞而不影响正常造血干细胞，具有重要的基础和临床意义。

在健康所刘廷析研究员指导下，通过和美国Loyola大学张吉旺教授及瑞金医院诸江教授合作，傅春堂和朱康勇等研究人员发现PTEN-mTOR信号通路作用在PTEN-C/EBPa-CTNNA1轴的上游，在翻译水平决定野生型p42C/EBPa与其显性负p30C/EBPa的比例：mTOR活性增加导致p42C/EBPa/p30C/EBPa比例下降；mTOR活性减低导致p42C/EBPa/p30C/EBPa比例上升。低的p42/p30比例导致p30C/EBPa优先结合到CTNNA1基因的近端启动子元件，并进而招募含EZH2，EED和SUZ12的PRC2蛋白复合体，介导组蛋白H3在第27位赖氨酸残基的三甲基化修饰（H3K27me3）和转录抑制。与此相反，高的p42/p30比例则导致p42C/EBPa结合到CTNNA1基因的近端启动子元件，通过促进H3K4三甲基化（H3K4me3）修饰激活CTNNA1转录。进一步研究发现，在PTEN敲除的小鼠骨髓和Pten敲低的斑马鱼胚胎中，野生型C/EBPa和alpha-catenin蛋白水平均显著下调，同时伴有造血干祖细胞的白血病样增生和异常浸润。更重要的是，该研究发现临床上约20％的髓系白血病患者的白血病干细胞存在CTNNA1低水平表达，而PTEN或CEBPA的移码突变只在这些CTNNA1表达低的白血病干细胞中被检测。

这项研究揭示三个重要的白血病肿瘤抑制基因共同作用在一个进化上高度保守的信号转导轴中，通过调节表观遗传学机制“三把锁”（组蛋白H3K27甲基化，组蛋白去乙酰化和DNA甲基化）而控制造血干细胞发育与白血病干细胞恶性转化。该白血病干细胞肿瘤抑制轴的发现也为白血病干细胞的靶向治疗（特别是CTNNA1表达低的患者）提供了重要线索。