【盘点】梳理白血病干细胞研究重大进展

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9. Cancer Cell：科学家发现与白血病有关的肿瘤干细胞

Cancer Cell, doi:10.1016/j.ccr.2014.03.036

在一项新的研究中，英国研究人员及其国际同行2014年5月15日报道，他们发现了与一种白血病有关的肿瘤干细胞。这类细胞是支撑肿瘤细胞生存和扩散的“罪魁祸首”，识别出它们有助于开发出有针对性的治疗药物。

肿瘤干细胞理论认为，在肿瘤及癌症中，总有一小部分细胞像干细胞那样在促使肿瘤细胞增殖、转移。近年来，研究人员曾先后发现了与前列腺癌等癌症有关的肿瘤干细胞。

英国牛津大学的研究人员和瑞典等国同行在美国新一期《癌细胞》杂志上报告说，他们对一批骨髓增生异常综合征患者进行了长期跟踪研究，这类恶性血液疾病经常会发展成急性髓系白血病。

研究人员持续观察了这些患者骨髓中的恶性细胞，并通过基因手段识别出最先出现致癌突变并将其传播的一组细胞。这些细胞具有使肿瘤扩散的能力，其特性与肿瘤干细胞吻合。

研究人员指出，与此前研究相比，新研究着眼于肿瘤干细胞的起源和发展，并通过基因追踪来识别这些细胞，应该具有相当的可靠性。

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10. Nature：加拿大科学家找到急性髓系白血病复发根源

Nature, doi:10.1038/nature13038

由加拿大干细胞科学家John Dick博士领导的癌症研究小组发现，前白血病干细胞既是引起白血病的根源，又是逃避治疗的罪魁祸首，其能触发急性髓系白血病（AML）的复发。此项研究成果发表在2014年02月12日的《自然》网站上。

现为多伦多大学分子遗传学教授、玛嘉烈公主癌症中心及大学健康网络（UHN）资深科学家的Dick是癌症干细胞研究领域的先锋人物，其分别于2004年和2007年首次鉴别出白血病干细胞和结肠癌干细胞。他表示，新成果对于理解一个普通细胞经过怎样的步骤发展成AML是一个明显的飞跃，同时可鉴别从前白血病干细胞标靶获益的个体，也为促进个性化癌症医疗做好了准备。AML是一种入侵性血癌，新的研究表明，其初发于骨髓中的干细胞。

研究结果显示，在约四分之一的AML患者中，DNMT3a基因的突变导致前白血病干细胞可形成正常血液干细胞的功能，但其生长过程则会出现异常。这些细胞可在化疗后存活下来，并在病情缓解期的骨髓中被发现，它们形成了一个细胞储存器，最终获得额外的突变，从而导致病情复发。

通过窥视癌症在首次诊断前几个月和几年的发展过程，研究人员最终有了独特的发现。Dick说，人们倾向于认为，癌症病情缓解后的复发意味着化疗没有杀死所有的癌细胞。研究表明，化疗在某些情况下确实并未根除AML，但人们并不清楚是前白血病干细胞引发了新一轮AML的发展，最终导致疾病复发。此项研究结果将加速专门针对DNMT3a基因的药物开发。同时，该发现也为研究人员寻找带有其他基因突变的AML患者乃至非血癌患者的前癌细胞提供了动力。

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11. Cancer Cell：白血病干细胞为何难以清除

Cancer Cell, doi:10.1016/j.ccr.2014.04.015

上海交通大学医学院细胞分化和凋亡教育部重点实验室医学干细胞课题组科研人员新近研究发现，急性淋巴细胞白血病干细胞通过建造新的骨髓微环境（niche），搭建“临时庇护所”以逃避化疗。最新一期《癌细胞》杂志发表了相关研究论文。

化疗难以清除骨髓中的白血病干细胞，因此导致白血病容易复发。因此，回答“化疗开始后骨髓中到底发生了什么”等问题，对发展白血病治疗新策略非常重要。

研究人员发现，化疗实施后，白血病干细胞会分泌一些细胞因子，“招募”和改造骨髓间充质干细胞，建立一个“临时庇护所”，逃避化疗杀伤。科研人员发现，这个“临时庇护所”初期为Nestin阳性间充质干细胞组成，之后转为α-SMA阳性，因此这个新建的“庇护所”被称为NSM 微环境（NSM niche）。干扰NSM niche的形成或保护功能，可以明显提高化疗效果，清除骨髓中残留的白血病干细胞。

在此基础上，科研人员在通过化疗不能缓解或部分缓解的白血病病人样本中，高频率地检测到NSM niche存在；在完全缓解的白血病人样本中却检测不到，因此判断NSM niche的形成是白血病不能达到完全缓解的重要原因，从而印证了前述在疾病模型中的研究发现。

研究人员表示，临床上可以通过检测NSM niche的存在与否，判断病人预后；可以将NSM niche作为药物靶标，干扰其形成及功能，从而提高化疗效果。

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12. Cell：揭开白血病细胞生存秘密

Cell, doi:10.1016/j.cell.2013.05.041

来自纽约大学的科学家们发现了一个白血病细胞生存的秘密：一个遗传突变推动了白血病细胞。这项研究不仅解答了一个进化谜题，并为开发出高度靶向的白血病治疗铺平了道路。

在发表于2013年6月20日《细胞》（Cell）杂志上的这篇新研究论文中，纽约大学Langone医学中心的研究人员描述了，突变蛋白Fbxw7在癌细胞和健康细胞中表达时的行为差异。

Fbxw7蛋白调控了造血干细胞的生成，后者是可以分化为所有类型血细胞的前体细胞。没有Fbxw7，机体会丧失造血能力，最终患上贫血。科学家们还只是刚开始了解突变Fbxw7出现在相当一部分人类肿瘤，包括胃癌、前列腺癌和一些乳腺癌中的原因。这一突变尤其普遍存在于T细胞急性淋巴母细胞白血病（T-ALL）中。T-ALL是一种少见的致命性小儿白血病，其特征为未成熟白细胞大量表达。

当研究人员随后将突变Fbxw7导入到小鼠的白血病血液干细胞（那些生成过量白细胞引起白血病的细胞）中时，癌症速度加快。这种突变使得白血病干细胞变得更具侵袭性。

在接下来的实验中，研究人员证实Fbxw7结合并降解了推动白血病干细胞的Myc蛋白。他们发现，当Fbxw7突变时，Myc不再受到抑制，癌症干细胞群增长。这一认识还有助于解释健康血液干细胞似乎“忽视”突变Fbxw7的原因。不同于白血病干细胞，健康血液干细胞通常处于静止状态，直至机体需要紧急供血时才会被激活，且它们很少表达Myc。

随后研究人员提出，消除Myc是否有可能阻止白血病。事实上，在白血病小鼠中敲除Myc基因可以耗尽白血病干细胞，终止肿瘤生长。他们利用阻断Myc的一类新癌症药物——BET抑制剂，处理小鼠和人类细胞以及T-ALL的骨髓样本时获得了相同的结果。

研究人员认为，他们可以利用BET抑制剂来靶向治疗小儿和成人T-ALL白血病。

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13. Cancer Res：白血病干细胞的致命弱点

Cancer Research, doi:10.1158/0008-5472.CAN-13-3012

尽管疗法已经得到了极大改善，但是两个成年急性髓性白血病（AML）患者中也仅有一人会生存下去，对于65岁以上的老年人而言，急性髓性白血病平均存活期不到一年；而研究者推测发病原因可能是白血病干细胞，在患者机体中白血病干细胞并不能完全被清除，这些白血病干细胞就是引发患者病情复发最终致死的原因。

近日，刊登在国际杂志Cancer Research上的一篇研究论文中，来自歌德大学(Goethe-Universitat Frankfurt am Main)的研究人员通过研究发现了急性髓性白血病干细胞的弱点，他们发现了一种名为5-脂氧合酶(5-LO)的酶类在急性髓性白血病干细胞的生存过程中扮演着重要角色。

此前研究人员已经发现了5-LO在炎性疾病比如哮喘症发病中的角色，研究者Jessica Roos教授表示，这项研究中我们发现，急性髓性白血病亚群中的白血病干细胞或许可以被5-LO抑制剂有效地选择性攻击，而且这种现象均可以在细胞培养基模型和白血病小鼠模型中观察到。

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14. Nature子刊：白血病干细胞导致疾病复发

Nature Biotechnology, doi:10.1038/nbt1350

急性骨髓性白血病治疗后容易复发，日本研究人员发表最新研究报告说，其原因是白血病干细胞分裂缓慢，躲过了抗癌药物的攻击。

日本理化研究所石川文彦等人在10月22日的美国《自然—生物技术》杂志网络版上发表研究报告指出，他们向失去免疫能力的实验鼠注射采自人类白血病患者骨髓的白血病细胞，结果发现其中部分细胞虽然原本数量极少，却能大量增殖，引发白血病。

研究人员给上述发病的实验鼠注射抗癌药物，后来增殖产生的白血病细胞多数死亡，而最早注射入实验鼠体内的细胞却有70％到80％存活了下来。研究人员重新提取这些生存下来的细胞，注射入其他实验鼠体内，实验鼠随后也出现了白血病症状。

进一步研究显示，白血病干细胞的分裂速度较普通癌细胞缓慢，而抗癌药物一般针对增殖速度快的细胞，于是白血病干细胞恰好能躲过抗癌药物的攻击。另外，白血病干细胞集中存在于骨髓中抗癌药物难以达到的区域，这使得它们更难被消灭。

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15. Nature：白血病治疗新方法

Nature, doi:10.1038/nature14888

近日，发表在国际杂志Nature上的一项研究报告中，来自澳大利亚彼得-麦卡伦癌症中心(Peter MacCallum Cancer Centre)的研究人员通过研究揭示了急性髓性白血病抵御突破性疗法的分子机制，或为开发新型疗法来治疗急性髓性白血病提供一定希望。

研究者首次在实验室培养皿中培养生长出了白血病干细胞，从而就可以更加容易快速地进行新型疗法来帮助治疗AML。

研究者指出，文章中我们揭示了白血病干细胞对BET抑制剂的反应机制，BET抑制剂是当前国际疗法中推荐的一种新型活性疗法抑制剂；靶向作用白血病表观遗传机制的潜在疗法或许可以有效关闭AML中的致癌基因；研究者发现，当细胞通过一种未知机制，适应并且增加WNT/β-连环蛋白通路中特殊蛋白的表达来绕过药物并且重新激活癌症驱动基因时就会引发癌症耐药性的发生。

研究者Dawson教授表示，利用BET抑制剂进行的临床试验或可帮助我们有效选择患恶性AML的病人，然而耐药性的风险却在任何癌症疗法中非常常见；因此精确理解其中所涉及的机制对于有效抵御疾病恶化或将带来巨大帮助。早在2011年研究者就开发出了名为BET-布罗莫结构域抑制剂的表观遗传药物，这些药物可以改变DNA的包装模式，并且最终导致致癌基因的关闭。

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16. Cell Stem Cell：慢性髓样白血病治疗的新途径

Cell Stem Cell, doi:10.1016/j.stem.2012.02.017

近日，研究者在2012年4月出版的杂志Cell Stem Cell上发布了他们的最新研究成果，文章中，研究者通过在小鼠体内进行实验，发现了一种可以有效阻止白血病干细胞的方法，研究者建议联合的治疗方法可以有效的捣毁慢性髓样白血病（chronic myeloid leukemia，CML）。很多慢性髓样白血病人总是在重复经历着癌症的再次光顾，因为病人机体内部残存着逗留不去的白血病干细胞，白血病干细胞可以顽固地存在于病人体内，使得病人机体的癌症反复光顾。

格列卫公司生产的伊马替尼可以抑制CML病人的癌基因蛋白质的产生，但是其对于解除病人的痛苦效应往往不稳定，越来越多的研究证据显示，这种药物并不能完全清除病人体内的大部分不成熟的癌细胞，目前的问题是，我们到底如何来清除这些癌症细胞呢？研究者的这项研究焦点集中在了血液干细胞在其发育阶段的一种已知途径上，研究者通过小鼠实验发现，白血病干细胞可以不断恢复依赖于其早期的发育阶段。

白血病干细胞容易受到一种所谓的β-环连素途径的影响，而正常的血液干细胞并不会受其影响，研究证据显示，伊马替尼加上β-环连素途径的缺失治疗方法可以帮助患者阻止疾病的复发，β-环连素抑制子可以帮助小鼠消除体内的白血病干细胞。研究者表示，目前他们的研究工作是确定β-环连素的阻滞剂是否也在人类体内同样起作用，如果和小鼠机体的研究结果一样的话，CML病人将会用这种新型的治疗方法来进行治疗，减轻痛苦。

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17. Cancer Cell：日本成功消灭慢性髓系白血病干细胞

Cancer Cell, doi:10.1016/j.ccr.2013.01.026

近日来自日本九州大学的一项研究发现，对慢性髓性白血病进行基因操作可以协助化疗药物更易发挥作用，从而杀死癌细胞。这一发现或可促进开发出根治白血病的治疗方法。

肿瘤干细胞被认为在体内处于几乎不增殖的“休眠状态”。化疗药物虽能遏制肿瘤细胞增殖，但对干细胞却难以发挥作用。即使化疗后肿瘤看起来已经消失，但只要残留少量干细胞，就会导致癌症复发和转移。

日本九州大学教授中山敬一率领的研究小组发现，肿瘤干细胞中一种名为“Fbxw7”蛋白质能够遏制细胞分裂。他们对患有慢性髓性白血病的实验鼠进行基因操作，使肿瘤干细胞无法再制造这种蛋白质。此后，研究人员让实验鼠服用化疗药物“格列卫”，35天后不再给药。

研究发现，一般情况下，患白血病的实验鼠60天后会有90％的复发率，而不能制造“Fbxw7”蛋白质的实验鼠复发率只有20％左右。研究小组判断肿瘤干细胞已经死亡。

中山敬一说：“如果开发出阻碍这种蛋白质发生作用的药物，同时与化疗药物并用，就有望根治癌症。”相关研究成果刊登在美国《癌细胞》杂志网络版上。

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18. Nat Methods：白血病干细胞体外培养获得重大突破

Nature Methods, doi:10.1038/nmeth.2847

最近，加拿大蒙特利尔大学免疫学研究和癌症研究所(Institute for Research in Immunology and Cancer，IRIC)和魁北克Maisonneuve-Rosemont医院的白血病细胞银行(Quebec Leukemia Cell Bank)进行合作，发现了白血病干细胞在体外成活的两种因子，这为开发抗癌药物提供重大突破。

日前，这项研究发表在《自然•方法》杂志上，该研究为今后治疗白血病做好铺垫，对治疗抗急性髓系白血病的药物筛选有很大帮助。

在这项研究之前，当白血病干细胞在体外进行培养时，会很快地失去干细胞特性，从而对研究这种癌细胞的增殖很难进行。

加拿大的这组人员为解决这个问题，从患急性髓系白血病患者身上提取白血病干细胞，通过对上千个化学物质进行检测后，研究人员最后发现有两种物质能够决定白血病干细胞在体外成活。它们能让白血病干细胞在体外至少存活7天。从而使得研究者在后期对白血病干细胞在体外研究能够顺利进行。

白血病干细胞在体外培养是白血病研究领域的一个重大突破，下一步研究者的重点方向是研究调控白血病癌细胞生存和增殖的抗癌症药物的分子机制。