惊！国内药物注册生态顽疾数十年没变

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编辑说：有人说，“国内的产品研发方向不应该完全以抢占市场份额为核心，而应趋于围绕临床需求为导向”，笔者觉得此观点非常中肯，也符合我们的国情。且不说临床有巨大需求的小儿药物研发因成本等各种理由少人问津外，各类罕见病药的研究也少有人尝试，因市场小众成本却高企，虽说国际市场预测其宏伟的远景，国内企业还是兴趣索然。而在心血管等大病种领域，各企业扎堆上市，扎堆申报，导致CDE的审评严重塞车，各类药物审评审批缓慢成为国内药物注册生态的顽疾。

来源：米内网  

米内网(研究员 lily-cha)有人说，“国内的产品研发方向不应该完全以抢占市场份额为核心，而应趋于围绕临床需求为导向”，笔者觉得此观点非常中肯，也符合我们的国情。且不说临床有巨大需求的小儿药物研发因成本等各种理由少人问津外，各类罕见病药的研究也少有人尝试，因市场小众成本却高企，虽说国际市场预测其宏伟的远景，国内企业还是兴趣索然。而在心血管等大病种领域，各企业扎堆上市，扎堆申报，导致CDE的审评严重塞车，各类药物审评审批缓慢成为国内药物注册生态的顽疾。

图1 2007～2014年国内药物申报情况

图2 2007～2014年国内药物申报数量前三类别

通过对照三版《药品注册管理办法》，从局令第37(2002年公布，已废止)、第17(2005年公布，已废止)、第28号(2007年开始实施)可以看出，药物的审评发生了一些变化。颠覆性的变化是仿制药和新药技术审评时限的变化，除去获得快速审评资格的新药外，37号令和17号令均规定，新药的临床研究和生产研究的技术审评时限是120日内完成，而仿制药为80日内完成;28号令则规定新药临床试验需在90日内完成，新药生产则需为150日，而改剂型和仿制药的申请需要160日。28号令第一次将五类改剂型的新药与仿制药申请并列起来，这也是通过考察国内企业申报实情后综合考量的结果。由于企业为适应招标相关规则，特别愿意在简单改剂型上花功夫，由此出现众多五花八门的剂型申报，严重增加了CDE的审评负担。

在申报数量上，虽然化药占大头的格局没有发生变化，但随着国家鼓励创新等一些列措施出台，新药的申报数量呈现快速上升的态势。但是没变的是补充申请事项始终占据申报数量的第一位，局令第28号令对补充申请的定义是，新药、仿制药及进口药申请批准后，如改变、增加或取消原批准事项或者内容的，均以补充申请的方式进行注册申请。这里需要说明的是，除去简单的改地址等的申请由各省局负责外，大多类别均需要CDE的专业技术审评。由于药物审评采取排队进行(除快速审评外)，虽然不是多数，但是有不少企业为“占坑”，在没有仔细研究的情况下先行申报，然后再陆续进行补充申请的方式以达到先批准的目的，这样也大大增加了审评负担，因为CDE的专业审评人员数量有限，药品的每一次补充材料，药审人员都需要从头梳理，再对材料进行评判，导致大量的时间都耗费在了重复了解上了。

当然原研创新药不包括在上述情形中，现在由于不少创新药的竞争对手是国外的同行，而针对同一疾病或同一靶点的药物研发又不止一家，谁先获批谁先上临床对企业来说非常重要，所以美欧等在创新药的审批上实行的是宽进严出的政策，在安全性有保障的情况下，对其他暂时要求不多，之后陆续以补充申请的方式将材料补齐，这样的方式即可以鼓励创新又很公平。

说到近年来新药申报数量的上升，虽然可喜，但是旧的格局变化不大，基本还是以3(原料)+6(制剂)的形式为绝大多数，少数辅以3+5或原料3的形式。这种方式由于在安全性、有效性等方面没有障碍，以当前我国研发水平普遍不高的情况来说，是企业最佳选择，也符合我国国情，但是由于有新药的身份，在注册申报时也有政策上的倾斜，这样的情形也为注册申报拥堵的路上添了一块砖，使得真正意义上的创新药难见天日。

再说一说剂型创新，化药五类新药中的缓控释等创新制剂，由于是改剂型类别中唯一有新药证书的剂型，也成为企业所热衷从事的项目，但是由于此类剂型对工艺、辅料、过程控制等方面要求极高，没有相当的研究背景难以成功，但是在我国如此的入门门槛也没有挡住蜂拥的脚步。以笔者的研发经验来看，这样的注册申请在增加CDE负担的同时，企业的产品也可能是打水漂的结果。因为即使体外实验诸如释放度等与国外原研产品达到完美的一致，也不代表动物药代动力学实验的AUC、Tmax 、Cmax等的一致性，更何况人和动物的生理差别较大，即使动物试验效果好也不等于人体试验效果好，更何况试验的各个环节都不一定能保证百分之百的真实。

梳理一下中美2015年批准上市的缓控释制剂可以看出，其实每年获准上市的此类品种并不多，大多数不具备实力的企业的申报产品都成为了炮灰。

表1 美国2015年批准的部分缓释产品情况

表2 国内2015年批准的部分缓释产品情况

从中美批准的缓释制剂产品种类可以看出，并不是所有的产品都适合做成缓控释制剂，此剂型与药物生物学和理化性质密切相关，半衰期太短或太长的药物一般不宜做成缓控释制剂;药物的吸收部位也很重要，试验证明一般吸收速度常数低的药物不太适合此剂型;此外溶解度很低或剂量很大、药效剧烈、剂量需精确调节的药物均不适合做成缓控释制剂。但是查阅米内网药物审批数据库，我们发现从2015年1月1日至2015年8月11日，CDE共收到269份缓控释制剂的注册申请，其中有多少是经过严谨地科学地论证再进行研发注册的不得而知，但是可以肯定的是为CDE的添堵做出了贡献。

CDE审评人员稀缺是一个众所周知的事实，面对如此庞大的审评任务，人员的压力可想而知，而“终身负责制”和“第一责任人”更是给审评人员的精神上了“紧箍咒”。为给审评人员解压，购买第三方服务的呼声一直没有断过，但是笔者曾经询问过相关审评人员，他们的顾虑不少，首先是责任问题，第二是泄密问题。由于许多1.1类创新药为全球首创，研发机构倾尽了全部的资金和心血，一旦泄密，有可能导致一个企业的垮台。虽说漫长的审评也有可能拖垮一个研发企业，但两害相争取其轻，也是一个不得已的选择。

近期，国家局陆续出台《CFDA关于加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告》以及《CFDA开展药物临床试验数据自查核查工作》等相关文件，正式向药物注册顽疾发起挑战，战局如何，我们将拭目以待。

xiaoboxu

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