小分子化学药都长什么样子？

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小分子化学药都长什么样子？

作者：吕顺  来源：美中药源

大多数人对药物的分子结构都没有太多的概念。实际上，即使药物化学家也不清楚一个药物的化学结构应该是一个什么样子。药源最近分析了45个上市药物的化学结构其实非常简单，甚至这些化合物的分子量都小于180。但是，虽然这些化合物很小却普遍含有象羧基、磷酸基等极性官能团，或者是内源性物质的同系物，再者这些小分子含有活性官能团能和靶点不可逆结合。也就是说这些化合物虽然个头很小但生物活性以及选择性可能不低，从而产生需要的临床效果。 9月25日，美国化学会出版的药物化学杂志（J Med Chem）接受了Jon Njardarson的文章，把小分子化学药到底应该长什么样子的问题应用到美国FDA历年来批准的所有药物。分析了这些上市药物结构的多样性、取代模式，以及含氮杂环化合物的频率。结果发现，有59%的药物分子含有至少一个氮杂环结构，并且列举了最常见的25个氮杂环化合物。Njardarson课题组分析了美国FDA自成立以来到2012年为止批准的所有1994个上市药物，刨去其中146个生物药，253个复方制剂而且单独组分从没有被批准过的，23个多肽类药物，还有537个重复的分子结构。所以真正新小分子实体（NME）只有1086个。而这些化合物中有613-640个含有至少一个氮杂环，占上市药物总数的59%。 在最常见的25个氮杂环化合物中，出现频率最高的当属哌啶（piperidine），一共有72个药物含有这个结构。吡啶（pyridine）和哌嗪（piperazine）排第二和第三，分别有62和59个药物。再次是δ内酰胺核头孢（cephem），共41个，和吡咯烷（pyrrolidine）37个。在这些上市药物分子中其它常见的杂环依次为：噻唑（thiazole）、咪唑（imidazole）、青霉烷（penam）、吲哚（indole）、四唑（tetrazole）、噻嗪（phenothiazine）、嘧啶（pyrimidine）、4-喹啉酮（4-quinolinone）、吗啡（morphinan）、苯并咪唑（benzimidazole）、托烷（tropane）、吗啉（morpholine）、麦角灵（ergoline）、咪唑烷（imidazolidine）、四氢异喹啉（tetrahydroisoquinoline）、咪唑啉（imidazoline）、1,4-二氢吡啶（1,4-dihydropyrdine）、嘌呤（purine）、1,2，4-三唑（1,2,4-trizole）、异恶唑（isoxazole）、喹唑啉（quinazoline）、四氢嘧啶酮（tetrahydropyrimidinone）（见图1）。 图1、美国FDA批准上市药物中出现最频繁的前25个氮杂环结构 如果把化合物的分子结构按照成环的大小来分，可以把这些药物分为7大类：其中含有3或4元环的药物有74个、5元环的化合物有250个（其中156个含有芳环）、6元环的化合物有379个（其中包括106个芳环化合物）、7或8元环的药物有33个、并环的有88个、双环的有35个，以及22个大环化合物。但是，药源提醒读者在浏览这些数据的同时必须持审慎态度，比如说不能因为6元环化合物在上市药物分子出现的频率最频繁，就认为药物应该长这个样——有一个或几个6元环。实际上我们根本就不知道一个药物应该长什么样，而且我们更应该扩大自己的视野，这样在优化一个先导化合物化学结构时能保持结构的灵活性和多样性。当然作为一个药物化学家在修饰化合物结构的同时也要持统计学态度，比如符合里宾斯基五规则（Lipinski’s Rule of Five）的分子结构表现更好药代动力学的几率更高，以便提高结构改造的效率。 单纯地统计现有药物的化学结构也会有一些误导作用，比如在所有FDA批准上市的药物中含有3或4元环分子结构的药物有74个，让人感到单独的3或4元环作为一个药物的母核或官能团是有益的。其实不然，这些上市药物只有极少数（比如噻肟单酰胺菌素，aztreonam）含有一个单独环己亚胺四元环（aziridine），而其它的绝大多数来自δ内酰胺且和另一个环并在一起（比如头孢烯，cephem）和青霉烷（penam），共占所有含4元杂环药物的85%。这些药物都来自头孢菌素（cephalosporin）和青霉素（penicillin）δ内酰胺类抗生素家族，虽然上市药物很多但结构上并不代表化学结构的多样性。而且如果仔细地研究这些δ内酰胺类抗生素的化学结构（图2），当中的很多官能团按照现代药物合成的指导原则更让人大跌眼镜，很多化合物看上去一点也不象药物（not druglike），这当中既有羧基、磷酸、磺酸、吡啶盐等离子化集团很难渗透细胞膜，也有很多象肟键、巯基、双巯键等生理条件下的不稳定因素。 图2、头孢烯类δ内酰胺抗生素化学结构的多样性 所以就象药源之前指出的，很难描述一个药物应该长什么样。有些药物结构极为简单（比如刚刚上市的多发性硬化症药物富马酸二甲基酯），有一些长得忒难看，按照现代药物合成观点一点也不象个药。更不能因为以上这些氮杂环在上市药物结构中出现的几率高一些，就想把这些母核凑到一起，进而筛选这些化合物作为药物的用途。所以以上列出的常见氮杂环结构仅供药物合成工作者在结构优化时选择使用，至少引入这些官能团通常不会给最终产物造成成药性的硬伤。