免疫疗法在肺癌上的突破

永不言败

肺癌在全世界恶性肿瘤发病率和死亡率中均高居首位。尽管手术、化疗、放疗和分子靶向治疗等手段不断改进，患者的5年生存率仍仅有17%，寻找肺癌治疗新策略成为现今研究的焦点。随着肿瘤免疫学的发展和生物技术的日益完善，肿瘤的免疫治疗得到广泛关注，并在黑色素瘤、肾癌等临床研究中取得突破性进展。人们对肺癌的免疫治疗也进行了探索，但多年来，学者们认为肺癌是一种免疫原性较弱的恶性肿瘤，免疫治疗对肺癌的作用仍存在争议，被视为肺癌研究的边缘领域。

近年来，随着MAGE-A3、黏蛋白（Mu cin-1）等肺癌相关性抗原和程序性死亡蛋白-1（PD-1）及其配体PD-L1以及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）等T细胞抑制信号通路阻滞点（check-point）的发现，各种肺癌疫苗及针对免疫阻滞点的单克隆抗体（mAb）相继问世，肺癌免疫治疗取得新的突破。2013年的世界肺癌大会（WCLC）及2014年欧洲肺癌大会（ELCC）均提出“免疫治疗将开启肺癌治疗的新时代”。肺癌免疫治疗领域取得了令人振奋的研究成果，为转化研究带来了越来越多的机遇，也带来了越来越艰巨的挑战。纵观肺癌免疫治疗的历史及各项临床研究结果，我们可得到诸多启迪。

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阻断免疫抑制信号是免疫治疗的标志性突破

近年来人们进行了多项肺癌疫苗的临床研究，并且部分进入Ⅲ期临床研究阶段（例如针对MAGE-A3的MAGRIT试验、针对Mucin-1的START试验），但几乎均以失败而告终，提示肺癌存在着复杂的免疫逃逸机制，阻止了免疫应答的产生。

肿瘤浸润淋巴细胞的发现，提示肿瘤可诱导机体产生免疫反应，但T细胞抑制信号通路阻滞点分子如CTLA-4、PD-1与相应配体结合可抑制T淋巴细胞活化，使肿瘤细胞免受T淋巴细胞攻击。针对此阻滞点的mAb如ipilimumab（抗CTLA-4抗体）、nivolumab（抗PD-1抗体）、抗PD-L1抗体与化疗联合或单药用于肺癌的治疗均显示出良好的疗效，使免疫治疗在肺癌治疗中的地位不断提升。随着此方面研究的扩展，免疫治疗在以往被认为对其无反应的肿瘤（如膀胱癌）中也显示出了另人鼓舞的效果，因此，针对免疫阻滞点的mAb成为免疫治疗的标志性进展。

既往免疫治疗多作为辅助手段用于肺癌的治疗，随着针对免疫阻滞点的mAb应用，我们对免疫治疗地位提出了新的认识。Nivolumab单药用于进展期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的的Ⅰ期临床研究表明，患者总体反应率（ORR）达17.1%，中位总生存（OS）时间为9.6个月。MK-3475（抗PD-1抗体）单药用于初治晚期NSCLC治疗的Ⅰ期临床研究表明，患者ORR为36%；MK-3475单药用于治疗后复发的NSCLC患者Ⅰ期临床研究表明，患者ORR为21%。以上结果提示，NSCLC患者可单纯从免疫治疗中获益。因此，免疫治疗可作为独立的治疗手段用于肺癌的治疗。

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免疫治疗可产生快速而持久的抗肿瘤反应

既往研究表明，免疫治疗能使患者长期生存获益，而在抗肿瘤反应率上无明显优势，因此人们认为，肿瘤免疫治疗出现可测量的抗肿瘤反应需较长的时间。

而一项关于NSCLC的Ⅰ期研究显示，nivolumab治疗后患者反应迅速，50%（11/22例）的患者在肿瘤初次评估（8周）时即显示有反应；而且，治疗反应呈持续性，预期中位反应持续时间是74周，大约半数患者的治疗反应在此之后仍会持续（12/22例）；3例终止治疗的患者停药后的治疗反应时间超过24周。

因此，免疫治疗起效的时间可因药物作用机制不同而有差异，研发能快速诱导抗肿瘤反应并能延长长期生存的免疫治疗药物是一个非常有吸引力的研究方向。

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联合治疗模式是影响免疫治疗疗效的重要因素

免疫治疗目前仍主要与传统治疗联合用于肺癌，联合治疗模式的差异显示了不同的治疗效果。

L-BLP25（Mucin-1疫苗）或安慰剂作为Ⅲ期NSCLC放化疗后维持治疗的Ⅲ期临床研究初步结果表明，同步放化疗患者应用L-BLP25疫苗治疗后，OS期较对照组延长10.2个月（30.8个月对20.6个月），而序贯放化疗患者两组OS无显著差异。但针对同步放化疗患者进行扩大样本的临床研究并未达到预期疗效，因此其Ⅲ期临床研究（START2及INSPIRE）于2014年9月12日被提前终止，提示其治疗模式尚待进一步探讨。

2013年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）公布的lucanix（TGF-β2反义基因修饰的同种异基因细胞疫苗）作为ⅢA-T3N2/ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者一线治疗后维持治疗的Ⅲ期临床研究结果表明，两组患者的OS期无统计学差异，但亚组分析提示化疗结束后12周内应用lucanix的患者（20.7个月对13.4个月）及之前接受放疗患者的OS期较对照组延长（40.1个月对10.3个月）。

Ipilimumab联合卡铂+紫杉醇（CP）作为晚期NSCLC的一线治疗的Ⅱ期临床研究结果表明，CP方案序贯ipilimumab可延长患者的无进展生存（PFS）期（5.1个月对4.2个月）及免疫相关无进展生存（irPFS）期（5.7个月对4.6个月），对OS期也有延长趋势，而同步应用CP方案和ipilimumab则无显著差异。Ipilimumab联合CP方案作为广泛期小细胞肺癌（SCLC）一线治疗的Ⅱ期临床研究也得出类似结论。

此外，研究发现多数分子靶向治疗能获得较好的PFS，但在OS上无明显优势，而免疫治疗能延长患者OS期，提示将分子靶向治疗与免疫治疗有效结合可能使患者更加获益。如何将免疫治疗与外科手术、化疗、放疗及分子靶向治疗有机地结合起来，如何有效地将不同作用机制的免疫治疗联合应用，充分发挥综合治疗的优势，将成为未来肺癌治疗的一个重要研究方向。

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个体化免疫治疗预测因子有待发现

免疫治疗的效果除了与联合治疗的模式有关，还受其他众多因素的影响。

TG4010（Mucin-1疫苗）与化疗联合作为ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者一线治疗的ⅡB期临床研究表明，联合用药组PFS期（6.3个月对4.7个月）及OS期（17.1个月对11.3个月）在NK细胞水平正常患者中较对照组延长，而NK细胞水平高的联合用药组PFS期（4.9个月对5.8个月）及OS期（5.3个月对10.5个月）较对照组缩短，提示治疗前免疫状态可影响肿瘤疫苗疗效。

表皮生长因子（EGF）疫苗用于ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者一线化疗后维持治疗的Ⅱ期临床研究表明，60岁以下者应用EGF疫苗生存期较对照组延长（11.57个月对5.33个月），提示年龄是影响免疫疗效的因素。

Lucanix用于Ⅱ/ⅢA/ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者一线治疗后维持治疗的Ⅱ期临床研究表明，大剂量组生存期较小剂量组延长（581天对252天），提示免疫治疗剂量亦会影响其治疗效果。

MK-3475用于肺癌治疗的研究表明，PD-L1高表达者反应率高，提示其可能是预测抗PD-1及抗PD-L1单抗疗效的标志物，但研究中抗体药物对PD-L1阴性患者也有效，因此，PD-L1表达水平是否可作为标志物尚需要进一步明确。

总之，发现能预测免疫治疗疗效的预测因子将有助免疫治疗药物的合理选择，是实现个体化免疫治疗的关键，有待进一步突破。

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展望

肺癌免疫治疗发展迅速，很多已在临床上开展起来，EGF疫苗已于2010年在古巴注册上市用于ⅢB/Ⅳ期成人NSCLC患者的治疗，Ⅱ/Ⅲ期临床研究正在英国等多国进行中。Ipilimum ab已上市用于黑色素瘤治疗，nivolumab已正式进入美国食品与药物管理局（FDA）和欧盟药监局（EMA）优先审批通道，并于2014年7月4日率先获得日本药监局批准上市用于黑色素瘤的治疗。MK-3475也已获得FDA突破性药物资格，并准备申报上市。MP DL3280A和MEDI-4736（抗PD-L1抗体）以及niv olumab、MK-3475、ipilim umab用于肺癌的一线、二线治疗的Ⅲ期临床研究正在进行中。目前除了上述提及的免疫治疗外，其他一些免疫制剂如重组人乳铁蛋白α、Toll样受体9（TLR-9）激活剂、过继免疫细胞治疗等也可通过不同的途径对肺癌起到治疗的作用。部分研究已显示出良好疗效，且毒副作用少，提示免疫治疗在肺癌综合治疗中的良好前景。

同时，免疫治疗是一个尚处于刚刚起步阶段的全新肿瘤治疗领域，面临一系列全新的问题：如肿瘤细胞可通过多种途径逃避机体免疫监视，导致机体对免疫治疗产生耐受而疗效欠佳，因此须进一步探讨免疫抑制机制，发现更精确的生物学标志，实现肺癌的精准治疗；如何有效处理其治疗中出现的自身免疫反应，调节机体免疫状态的平衡，从而保证其疗效的同时提高其使用的安全性还有待进一步研究；免疫治疗可达到快速的治疗反应、疾病的稳定，甚至可表现为疾病进展却使患者的长期生存受益，如何准确评价其疗效，尚须制定新的疗效评估标准；此外如何有效地将免疫治疗与传统治疗方式相结合，发挥其在综合治疗中的优势还需进一步研究。

笔者相信，随着免疫学和分子生物学的迅速发展，免疫治疗的应用将为肺癌提供新的治疗模式。同时，免疫治疗在肺癌中的研究进展将为其在其他肿瘤中的应用提供借鉴，共同开启肿瘤免疫治疗新时代。