FierceBiotech评选最具希望的十个晚期临床候选药

黄河长江

FierceBiotech评选最具希望的十个晚期临床候选药 FierceBiotech本周发布最具希望的十个晚期临床候选药。诚然，“最具希望”药物的评选有很大的主观性，比如笔者就不完全同意这个结果，准备在以后一段时间内独立评选，然后和Fierce Biotech的结果比对分析。以下是对这十个候选药的简单介绍。 通用名 研发厂家 作用机理 三期临床适应症 预计销售峰值（亿美元） Sofosbuvir Gilead 仿核苷酸药 丙型肝炎 74 Nivolumab 施贵宝/小野制药 PD-1抑制剂 实体瘤 60 Ibrutinib 强生/Pharmacyclics BTK抑制剂 B细胞癌 60 MPDL3280A/RG7446 罗氏 PD-L1 实体瘤 30 VX-809/VX-661 Vertex 囊性纤维化 60 Lambrolizumab（MK-3475） 默克 PD-1抑制剂 实体瘤 30 Alirocumab 赛诺菲/ Regeneron PCSK9 降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL） 30 ABT-450/r、ABT-267、ABT-333组合 AbbVie 丙型肝炎 30 Obinutuzumab/GA101 罗氏/ Biogen Idec CD20 慢性淋巴细胞白血病 20 Dulaglutide 礼来 GLP-1抑制剂 糖尿病 17 1.Sofosbuvir: 吉利德生物制药公司的Sofosbuvir是一种仿核苷酸前药（见上面结构式），代谢后转化为活性抗病毒剂2'-脱氧-2'-α-氟-β-C-甲基尿苷-5'-单磷酸酯。Sofosbuvir由Pharmasset发现，Gilead Sciences收购后开发，目前处于III期临床试验阶段。吉利德的丙型肝炎药物被认为是众多公司竞相开发的可免除干扰素使用的丙型肝炎药物中最先进的一个。今年二月份，吉利德宣布了sofosbuvir的两项三期临床实验结果，声称这两项代号分别为Fission和Neutrino的临床三期达到了预期疗效指标。临床三期的Fission实验选择感染2或3型丙肝病毒患者，随机接受12周sofosbuvir与利巴韦林联合用药，或24周利巴韦林与聚乙二醇化干扰素联合用药（所谓标准疗法）。治疗结束时两组病人都达到了67%的持久性病毒学应答（SVR)。在Neutrino研究中，基因1型，4，5或6丙型肝炎病毒感染的患者进行为期12周的sofosbuvir加利巴韦林与聚乙二醇化干扰素联合用药。治疗结束病人都达到了90%（295/327）的持久性病毒学应答（SVR)。而预期的只用利巴韦林与聚乙二醇化干扰素联合用药的SVR率为60％。在一项由美国国家卫生研究院（NIH）组织的研究中sofosbuvir被证明甚至对于最棘手的丙型肝炎病例也是一种无干扰素的“安全和有效”治疗途径。今年八月，sofosbuvir被美国FDA认定“突破性新药”资格，预计年底能够上市。Evaluate Pharma评估sofosbuvir的销售峰值高达74亿美元，远远高于其它机构的估计数字。 2、Nivolumab: 程序性死亡蛋白-1（Programmed Death-1， PD-1）是一种跨膜蛋白，主要表达于活化的T细胞，属CD28家族成员。尽管PD-1在1992年就被克隆，阻断PD-1/B7H7通道的临床意义直到2005年才被证实，PD-1死亡通道是肿瘤细胞逃避免疫攻击的重要途径之一。为此，施贵宝、默克、罗氏等药业巨头制备了多种靶向PD-1的特异性单克隆抗体，而且显示了初步抗肿瘤疗效。 Nivolumab（也称BMS-936558或ONO-4538或MDX1106）是施贵宝和Ono 制药公司联合研发的一种抗PD-1全人源IgG4单克隆抗体，目前处于III期临床研究。在过去一年里，nivolumab一直是投资者关注的重点，已经在黑色素瘤、肾细胞癌和非小细胞肺癌等领域显示良好的早期临床结果。在今年的ASCO大会上，耶鲁癌症中心的Mario Sznol博士又报道了nivolumab的一项扩展性实验。结果显示：在采用nivolumab治疗的107例转移性黑色素瘤患者中，有33位患者的肿瘤缩小至少30%，另外还有11%的患者长期保持病情稳定，或者表现出非传统的免疫相关应答特征。经过最长时间达2年的随访，nivolumab在黑色素瘤患者中并未出现新的安全性问题。接受nivolumab治疗患者的中位总生存期接近17个月，2年生存率为43%。调整最佳剂量后（3毫克）总生存期可以达到20.3个月。尽管本次实验没有对照组，但这个结果和威罗菲尼（Zelboraf）和伊匹单抗（Yervoy）过去的临床结果相比有一定优势。这两个药的中位生存期分别为16和10个月，2年生存率为24%~33%。分析家预计nivolumab的销售峰值在40至60亿美元之间。 3、Ibrutinib （PCI-32765） Ibrutinib（PCT-32765）是一种布鲁顿酶（Bruton）酪氨酸激酶不可逆抑制剂，能有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。据不完全统计，ibrutinib已经做过或者正在进行23个临床实验，评价其单独或联合用药，治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）、复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和多发性骨髓瘤。美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家在美国第54届血液学协会年会上报道，Ibrutinib在一个二期临床实验中治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma）显示良好疗效。这个仍在进行的二期临床研究注册有111位复发性/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者，其中有或没有使用bortezomib治疗过的病人各占一半。结果发现，有22%的病人呈现完全应答，46%的患者部分应答，总应答率达68%，中位无进展生存期13.9个月。这个实验结果和早期报道的初步结果一致。Ibrutinib由强生和Pharmacyclics联合开发，预计销售峰值达60亿美元。 4、MPDL 3280A（RG7446） 罗氏的MPDL3280A是一种工程化的抗体，靶向程序性死亡蛋白配体-1（PD-L1）蛋白。因为PD-L1和PD-1的匙-锁关系，靶向PD-L1和靶向PD-1能达到相同的分子生物学结果。也就是说，通过阻断PD-L1和PD-1的结合，MPDL3280A能够唤醒T细胞并识别癌细胞，通过持续生长、增殖来更有效地攻击癌细胞。目前，MPDL3280A正在进行多个临床实验，用于治疗晚期恶性黑色素瘤及其他实体瘤。因为MPDL3280A不干扰PDL-2与PD1的结合，因此可能没有肺炎等严重副反应。依据公布的一个只含有30位患者的小型I期临床数据，每三周静脉注射一次MPDL3280A治疗的最大耐受剂量为20毫克/公斤。部分肺癌、肾癌、直肠癌和食道癌患者还显示初步积极性疗效。在最近举行的2013年欧洲癌症大会（ECC）上，罗氏披露了一项含有53例NSCLC患者的早期临床实验，尤其是针对吸烟的NSCLC患者，应答率达到26%。罗氏/基因泰克的研究人员相信，采用抗 PDL-1单克隆抗体来靶向程序性死亡通道可能更安全，不会产生因靶向PD-1会同时下调PD-1—PDL-2的结合而引起的包括肺炎等副作用。尽管MPDL3280A还在早期临床阶段，分析家看好这款药物，预计上市后销售峰值达30亿美元。 5. VX-809/VX-661 Vertex继开发了抗丙肝药物黄金标准Incivek以后，再次引起全球制药业的关注，其囊性纤维化类药的开发遥遥领先。Kalydeco（通用名：ivacaftor）荣膺美国FDA历史上第一个“突破性新药”称号。福布斯分析家Matt Herper从基因学、发现过程和定价三个方面原因把Kalydeco列为2012年最重要新药。药源路人丙更阐述Kalydeco在多方面代表未来新药的方向。今年早期，Vertex披露Kalydeco 和 VX-661 合用，显著抑制F508del双拷贝患者的cystic fibrosis肺部症状。VX-809和Kalydeco合用治疗囊性纤维化CFTR基因F508del双拷贝的病人也显示积极疗效。分析师预计VX-809/VX-661包括和Kalydeco联合用药，将会给Vertex带来40至60亿美元的收入。 6. Lambrolizumab（MK-3475）： Lambrolizumab是Merck开发的人源化抗PD-1单抗，目前处于II期临床，用于治疗晚期恶性黑色素瘤。Lambrolizumab在2013年4月被FDA授予突破性药物资格。已公布的一个含有135个患者的Ib期临床数据显示，经过每两周一次，每次给药10毫克/公斤的Lambrolizumab治疗，52%的患者实现客观抗肿瘤应答，10%的患者实现完全应答。对于之前已经接受ipilimumab治疗的患者，也有41%的患者实现客观抗肿瘤应答。目前，默克正在计划一个不寻常的注册患者多达1000人的一期临床实验，以期尽早取得lambrolizumab临床申报所需的关键数据。Lambrolizumab将会是施贵宝nivolumab的强劲竞争对手，Bernstein预计至2020年达到其销售峰值30亿美元。 7、Alirocumab Alirocumab是靶向proprotein convertase subtilisin kexin 9（PCSK9）的一种全人源单克隆抗体，PCSK9和低密度脂蛋白胆固醇的表达密切相关。早在2006年，一项研究表明抑制PCSK9蛋白的表达，能使低密度脂蛋白胆固醇的水平降低28%，使非洲美国人心血管病的风险降低88%。Alirocumab由Regeneron研制，和赛诺菲共同开发，用于降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL）。PCSK9抑制剂提供了一种新的治疗模式，用来降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL）的水平，被视为自Lipitor和Zocor等他汀类药物之后，在对抗心脏疾病中所取得的最大进步。一个alirocumab的三期临床实验正在和默沙东的Zetia进行头对头对比。之前虽然有数据证明alirocumab优于Zetia，但该药的最终成功，还依赖于涉及数千名患者的长期研究，其中一些研究的数据将在5年后才能获得。尽管如此，德意志银行分析师预测alirocumab有望成为年销售峰值超过30亿美元的重磅炸弹型药物。目前，安进（Amgen）、辉瑞（Pfizer）、诺华（Novartis）和罗氏（Roche）等制药巨头也正密锣紧鼓地推动PCSK9抑制剂的开发。Alirocumab和安进的AMG145处于领先地位。 9、Obinutuzumab（GA101，曾用名：afutuzumab） Obibutuzumab是一种基因工程抗体，和美罗华一样都靶向CD20。旨在使免疫系统更好地攻击并杀死B细胞，尤其是通过基因改造之后和美罗华相比，对B细胞的攻击效力更高。根据5月份披露的临床数据，罗氏的这款实验药和瘤可宁（苯丁酸氮芥）联合用药时，和单独化疗相比使病情进展的风险降低86%，是化疗治疗的两倍。该项临床实验注册有589名之前未曾接受过治疗并伴有心脏疾病等其它健康问题的慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者。联合用药组的总应答率为75.5%，其中22%获得安全应答。相比之下，单独用药组的总应答率只有30.2%，并且没有患者表现完全应答。无进展生存期也由单独用药组的10.9个月延长至23个月。与美罗华及单纯化疗相比，采用obibutuzumab治疗的患者呈现嗜中性白血球减少症，白细胞计数减少的发生率更高一些。今年七月，obinutuzumab被美国FDA授予“突破性药物”称号。innEvaluate Pharma预计obimutuzumab的销售峰值在20亿美元左右。 10、Dulaglutide 礼来的dulaglutide由GLP-1（7-37）通过连接一个IgG4的Fc单链以阻止二肽基肽酶4（DPP4）水解，是GLP-1受体激动剂。从而增加餐后胰岛素的释放和减缓食物在胃肠道的吸收。今年6月，路透社报道dulaglutide每周注射给药一次，可使血糖持续降低，比较服用二甲双胍（metformin）、Byetta（exenatide injection，艾塞那肽注射液。在我国注册名：百泌达）和Januvia（Sitagliptin Phosphate Tablets，磷酸西格列汀片。在我国注册名：捷诺维），它可以帮助更多患者血糖达到建议的控制目标水平。目前还没有发现有低血糖或严重低血糖病例报告。除此之外，该注射剂还能使患者的体重减轻，减轻的重量达到Januvia治疗的两倍，后者为默克公司创造40亿美元年销售额。 和比如二甲双胍等口服药物相比，该注射剂只需每周给药一次。三项后期临床结果表明， dulaglutide可能成为对付II型糖尿病的重要新武器。如果获得批准，dulaglutide将与同样是每周使用一次，施贵宝和阿斯利康的Bydureon（艾塞那肽缓释注射用混悬液）和诺和诺德公司的Victoza（利拉鲁肽注射液，诺和力）直接竞争。初步数据显示该药和以上竞争对手相比有一定优势。但在临床试验中报道两例胰腺癌病例，可能与Dulaglutide无关。