2013年最为失败的Ⅲ期临床研究TOP5

韩敏

药物临床研究就像是一枚还未落地的硬币，成功失败各占一半，其中Ⅲ期临床的成功率不甚理想。毫无疑问，药物后期临床研究失败，即使对于制药巨头来说，也是沉重的打击。近几年仿制药市场的冲击，使得后期开发成败对于企业的影响尤甚。FiercePharma总结了2013年以来最惨烈的5大Ⅲ期临床失败案例（排名不分先后），一方面打破了销售高企的梦想，同时对于相关企业来说也是一个警醒。另一方面，开发失败并不总是如影相随，也不意味着全盘否定，优秀的开发者总能从别人惨痛的失败和挫折中汲取经验教训。不过，好了伤疤忘了疼的事情却总是存在，新药研发失败的消息很快就会淡出公众的视野，而上市公司也很容易说服分析师，让后者相信暂时的失败并不重要。前人的失败和挫折历历在目，但是更多的后来者仍浑然不觉。
1. Tredaptive（胆固醇调节）
开发商：美国默沙东
在宣布Tredaptive的Ⅲ期临床研究失败后，默沙东不得不面对社会的广泛议论，据了解，该药花费了公司每年高达8亿美元的预算。这样的教训，需要花一段时间来沉淀。
几年前，默沙东总裁Kenneth Frazier曾拒绝效仿辉瑞分拆业务以降低成本的做法，并以此为傲。为了维系默沙东的传统，Frazier坚持以开发重磅炸弹的模式来推动药物开发。深厚的研发实力已经让默沙东声名在外，即便在研发战略脱轨之后，财经媒体仍对默沙东的研发津津乐道。
Frazier的坚持和承诺到底给他带来了什么？监管机构显然对二次闯关的药物持有怀疑态度，公司宣称的安全性提高在FDA的审查下也大打折扣。在公司宣布Ⅲ期临床失败后，EMA立刻对其在数个国家销售的调脂药物进行安全性复查，以挽回EMA在2008年给予该药批准所损失的颜面。
此前，抗骨质疏松症药物odanacatib缓慢的研究进展已让默沙东如坐针毡，该药有望成为年销售额25亿美元的重磅炸弹。因此，默沙东给予了Tredaptive更多期待。其实，此前已经有迹象暗示该药可能出现问题，在欧盟上市四年来，该药对公司业绩的贡献很小。尽管公司招来了让人期待的研发总裁Roger Perlmutter并取得了新药MK-3475早期研究的成功，Tredaptive的失败仍是公司2013年年初的阴影。
就在几个月前，美国FDA第二次推迟了该公司麻醉复苏药sugammadex的审查，再一次让默克深感凉意。
2.Ramucirumab（肿瘤）
开发商：礼来
Ⅲ期临床研究的失败对礼来而言，并不是新鲜事。去年，该公司开发的阿尔茨海默病治疗药物solanezumab在Ⅲ期临床遭遇滑铁卢，成为去年典型的研发失败案例。不过，礼来依然充满自信，并坚信其拥有目前业内最大最好的后期研发产品线，这些研发线能够产生充满潜力的重磅炸弹，礼来的自信总能在相当程度上满足顶级分析师的胃口。
然而，礼来的乐观又一次遭遇重创，乳腺癌治疗药物ramucirumab在Ⅲ期临床中表现不佳，给礼来带来了不可挽回的损失。礼来的高管，一如既往地对另一种胃癌治疗药物充满信心，而事实上，该领域相比阿尔茨海默病和乳腺癌来说，市场要小得多。礼来研发强者的光环已逐渐消失，部分长期观察礼来动态的分析人士开始怀疑，在解决研发团队的烦恼之前，究竟还要接受多少类似的后期失败。
在过去五年中，大型制药公司分拆已经成为一种潮流，而礼来一直是逆潮流的中流砥柱。公司总裁John Lechleiter坚持认为，公司拥有完善的创新药产品线，足以迎接仿制药的挑战。不过，面对高仿产品的猛攻，礼来有点难以招架。作为一个乳腺癌治疗药物，ramucirumab的重要性不容质疑，但也算不上举足轻重，这更增加了外界的怀疑，究竟礼来的一意孤行还能走多久。
现在再看礼来糖尿病治疗产品的研发情况，比如dulaglutide，礼来向外界公布的Ⅲ期临床数据还算理想。作为一个鲜有外界批评的公司，礼来经常被认为是业内理想的合作伙伴，新一轮挫折将会加深外界的印象，那就是过去三年来，礼来通过长远投资以获得重磅炸弹药物的方式和轨迹，在持续的失败中，渐渐走到了尽头。
3.fostamatinib（类风湿性关节炎）/Onglyza（糖尿病）
开发商：阿斯利康
直到原研公司都不再认可自己的产品才决定结束一个Ⅲ期临床项目，这似乎不大可能。一旦Ⅲ期临床研究启动，就坚信能够看到最后的光明前景，这种驱动力量是很强大的。当然希望看到美好结果的还有应征的受试患者。
以上对开发商的描述，在阿斯利康身上得到了淋漓尽致的阐释，公司一直顽强地为其类风湿关节炎治疗药fostamatinib的Ⅲ期临床做最后的努力。不过事与愿违，最终阿斯利康还是选择了放弃，2013年7月，公司将该药的相关权利归还给了原开发商Rigel制药。更不幸的是，公司开发的潜在重磅炸弹级糖尿病用药Onglyza在Ⅲ期临床阶段，被爆出存在增加心血管疾病的风险。一连串的失败给阿斯利康带来了无尽的烦恼。
研发组织一旦脱轨，将很难回到正道，阿斯利康最终将其总裁David Brennan扫地出门，新总裁Pascal Soriot做着任何人在这样的位置上都可以做的事情：宣布失败并对以后的研发做出承诺。Fostamatinib和Onglyza的接连失败，给每个研发人员带来了警醒：你在公司到底要走多远。Soriot上台之后，立刻重组研发业务，并裁员1600人。
4. aleglitazar（糖尿病）
开发商：罗氏
在糖尿病用药aleglitazar开发彻底失败之前的几个星期，罗氏公司已经知道了问题所在。这家制药巨头早在2012年就开始制定可行的战略，一切始于去年春天公司挖来总裁John Reed开始。
虽然失败，罗氏对外还是强调了一些重要信息，多元化的发展模式已经出局，未来公司将聚焦个性化治疗方案。罗氏失败的药物是一种蛋白质受体激动剂（PPARs），该药物在II期临床表现良好。但是四年前，法国南特大学的一名博士曾指出，超过50种PPARs类药物的临床试验被证实存在安全问题。muraglitazar和tesaglitazar在Ⅲ期临床挫败之前，已被多个专家证实存在有安全性风险。有人曾指出，葛兰素史克文迪雅的退市，其实也早有预期，在FDA的严格限制下，其安全性遭到了欧盟监管者的质疑，不过一个咨询顾问小组在近期又呼吁机构对其放宽限制。罗氏公司基于安全性评估后，决定放弃对aleglitazar的开发，从某种程度上凸显了全球生物制药企业的重要发展趋势，那就是不必等到最终的研究数据表明该药物已经彻底失败就提前放弃研究。虽然多年前的研究并不能完全说明问题，但是罗氏的做法依然赢得了赞赏，晚到总比不到好。可以承认自己的失败并继续前进总比一直坚持到死的好。
5.vercirnon（克罗恩病）
开发商：ChemoCentryx，葛兰素史克
葛兰素史克很快意识到克罗恩病治疗药物（vercirnon）的后期临床即将失败。让外界感觉到颇有意思的是，公司采取了让其合作伙伴ChemoCentryx退出的解决方式。
在宣布Ⅲ期临床研究失败的几周后，Twitter上的评论爆料称，葛兰素史克的另外三个研究项目也已关闭。葛兰素史克在接受外界采访时，承认了上述事实，原因是调查人员在第一次研究中就发现了上述项目的结果无效，而且在高剂量组中出现了严重的不良反应。葛兰素史克的合作伙伴-，ChemoCentryx's对两者合作的项目失败有何反应？该公司总裁轻率地宣布，看到葛兰素史克退还该药的所有权利，他万分高兴，甚至认为公司终于可以恢复自由之身，言下之意就是公司能够开启新一轮的研究，不排除寻找一个新合作伙伴。
投资者对小型生物技术公司的最后一点信任，也被严重侵蚀，具体表现在过去三个月，ChemoCentryx的股票价格下跌了63%。股价下跌的部分原因也可能与本品的消极结果有关。一些分析师称，该药的中试结果并不像公司宣称的差之毫厘，而是失之千里。上市公司对该药物的信心可能会带来数据乐观评估或者Ⅲ期临床灾难。ChemoCentryx看似能够淡定从容，背后应该还存在过分乐观的教训。
从另一方面来看，葛兰素史克获得了荣誉，因为其坦率地评估了机会成本，得以及时抽身。与其他公司坚守Ⅲ期临床到最后的做法不同，葛兰素史克为其他同行提供了一个很好的经验，那就是学会承认失败，继续前进。