关于临床药理学比较全面的介绍

韩敏

1 临床药理学的兴起与发展

临床药理学(clinical pharmacology)&127;是研究药物在人体内作用规律和人体与药物相互作用过程的一门新兴科学。

临床药理学这一概念的提出是在30年代，60年代起欧洲等地一些国家先后成立了全国性的临床药理学组织，此后迅速发展。到80年代临床药理学成为一门独立的学科。国际上发展较快的国家有美国、瑞典、英国、联邦德国和日本等。我国临床药理学研究始于60年代初，但从79年第一届临床药理专题讨论会开始才正式作为一门学科有组织地开展活动。80年卫生部在北京医学院建立了第一个临床药理研究所，84年学术刊物《中国临床药理学杂志》出版，1989年人民出版社出版了高等医药院校选修教材《临床药理学》。即在最近20多年临床药理学得到迅速发展，原因是它与社会需要密切相关，首先，随着医药工业的发展，上市新药不断大量涌现，为加强药品安全性监督，各国卫生部先后将新药临床药理研究作为新药评审的重要内容，药政部门规定，新药申报时必须提供临床药理研究资料，这种药政部门加强药品管理的需要促进了临床药理学的发展；其次，临床药理研究对发现新药作用特点和开发更有临床价值的新品种具有重要指导意义(开发出血浓高、作用时间延长、毒副作用降低的新品种和剂型)；此外，掌握药物作用特点和在人体内作用规律，可帮助医生正确选择和使用药物，充分发挥药物疗效，避免或减少不良反应，因此许多医生积极学习临床药理基础知识和研究方法并直接参与临床药理研究，承担起新药临床评价的任务，这对临床药理学的发展起到了直接推动作用。临床药理学之所以发展迅速，除了其对社会的重要价值外，还与数学理论与生物控制论研究所取得的进展、电子计算机技术的发展和应用以及体液内药物浓度检测技术的不断改进等有密切关系，这些学科的研究进展为临床药理学研究提供了先进的手段与技术；生物统计学的发展和人体器官功能检测技术及仪器设备的更新，使临床试验的设计得到不断改进，能够更多地排除主、客观因素影响，从而使对药物的评价更加客观、准确。

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２ 临床药理学的任务



2.1 新药的研究与评价



新药的研究过程一般要经过三个阶段，即实验药理、临床前药理和临床药理。在许多国家，新药上市都必须呈报临床前药理、毒理和临床药理研究资料。我国从85年7月1日起，按卫生部《新药审批崐办法》规定，各类新药的呈报资料中必须有临床药理研究结果。新药的临床药理研究的主要内容为新药临床试验，分四期进行。Ⅰ期临床试验以健康志愿者为受试对象，一般为20～30人，研究新药人体耐受性与药代动力学，为Ⅱ期临床试验提供安全有效的合理试验方案。Ⅱ期临床试验以病人为试验对象，一般10～100例,进行新药与对照药的随机对照临床试验,详细考察新药的疗效、适应症、不良反崐应，对其安全有效性作出确切评价。本期结束后，即可将临床试验结果及临床前药理研究结果汇总，向药政主管部门办理审批手续。Ⅲ期临床试验为扩大临床试验，病例数一般不少于300例，在多家医院或全国范围内进行，有的在国际范围内进行。目的是在较大范围内对新药的疗效、适应症、不良反应、药物相互作用等进行评价。Ⅳ期临床试验为上市后临床试验或称上市后药物监察，目的是对已在临床上广泛应用的新药进行社会性考察，发现推广应用后可能出现的毒副反应和发现新的治疗用途，重点是新药的不良反应监察。此外，还包括未能在上市前进行的某些特殊病人的安全有效性考察，如新药在老年人、幼儿、孕妇、肝肾功能异常等病人的临床试验应在肯定新药安全有效并已批准上市后进行(专用于老人、小儿或终止妊娠等新药除外)。以上为英、美等国家的四期分期法，我国通常分三期，其中Ⅱ期相当于国外的Ⅱ、Ⅲ期，我国新药上市后的Ⅲ期试验相当于国外的Ⅳ期试验。

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2.2 上市药物再评价



上市药物再评价包括两类：一类是针对上市药品所存在的问题(如疗效差或毒性较大等)进行临床对比研究，也可先做实验对比研究，然后再进行临床对比验证。另一类是进行流行病学调研，对再评价品种的安全有效性进行评价。药品再评价是临床药理研究单位的经常性工作之一，许多安全有效的新品种不断问世，对某些相形见拙的有必要进行研究和再评价，为药品研制、管理及使用部门决定继续使用或减量生产或淘汰这些品种提供科学依据。比如，四环素再评价研究证实，部分分离的耐四环素菌株达90％以上，引起有关领导部门重视，即减少了四环素的产量，调整了抗生素研究与生产的品种结构。经常对市场上常用药物与新药之间进行对比研究，可发现它们之间的优缺点和作用差别，提出合理治疗方案。

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2.3 药物不良反应(ADR)监察



据报道，药物不良反应在综合医院住院病人中的发生率为0.3～1％，监护病房为3％，因此，药物不良反应监察是临床药理研究单位的一项经常性任务，各国卫生领导部门都极其重视这项工作。由于ADR的危害具有国际性，1967年开始建立了ADR国际监察系统，进行研究工作并指导各国ADR&127;监察系统，目前我国有全国和全军ADR监察系统，全军ADR监察中心设在301医院，各基地每年向中心呈报ADR监察资料，根据系统所获得的资料，经电脑分析处理，可及时发现ADR发生率高和程度严重的药物，并控制或淘汰，保证用药者的安全。比如，在英国ADR监察实行黄卡系统，全国医务人员或其他有关人员发现药物不良反应立即填写黄卡向英国医药安全委员会(The Committee on Safety of Medicines CSM)报告。镇痛药异丁苯乙酸(ibufenac)，就是根据黄卡系统所获得的资料，由于其肝毒性明显而被淘汰。

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３ 临床药理学的研究内容



?药效学(Pharmacodynamics)研究 研究药物对人体(包括正常人与病人)生理与生化机能的影响和临床效应以及药物的作用原理。



?药动学(Pharmacokinetics)与生物利用度(Bioavailability)研究 药动学研究药物在正常人与病人体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律性；生物利用度是用药代动力学原理来研究和评价药物相同剂量的不同剂型的吸收速度与量的差别。



?毒理学(Toxicology)研究 即在研究药物疗效同时观察药物可能发生的副作用、中毒反应、过敏反应和继发性反应等，并及时分析其发生原因和提出可能的防止措施。



?临床试用(Clinical Trial)研究 通过临床试用研究评价药物的疗效和毒性，因此其是判断一个新药是否能推广应用和投产的重要依据。



?药物相互作用(drug interaction)研究 药物相互作用指两种或两种以上药物同时或先后序贯试用时，药物作用和效应的变化，其可表现为药物作用的增强或减弱、作用时间的延长或缩短，从而导致有益的治疗作用或产生有害的不良反应。

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二 药代动力学的基本概念



药代动力学（ pharmacokinetics ）是定量研究药物及其代谢产物在体内吸收、分布、生物转化（或代谢）及排泄过程的科学，简称药动学。其应用动力学原理，研究药物在机体内存在的位置、浓度随时间变化的规律及其影响因素以及这些规律对药物效应的影响。对于作用可逆的药物，其在作用部位的浓度与药理作用的强度和持续时间直接相关，因此，可以用数学方程式定量地预测药物的体内过程及药理效应，但通常难以测得作用部位药物的含量或浓度，而是测定血浆、血清、全血或尿液、唾液等体液中药物浓度，通过药动学参数阐明药物体内过程的规律。掌握药代动力学原理，便于临床医师正确解释血药浓度测定结果，根据不同患者的药动学特征，选择和调整药物的剂量及给药方案，实现用药个体化，从而获得最佳疗效。尤其对于个体差异大、安全范围较窄的药物，药代动力学研究对临床用药更具重要的指导意义。这便是药代动力学与临床药学的结合，即临床药物动力学（ clinical pharmacokinetics ）。



1 药物的体内动力学过程



1.1一级动力学 指体内药物的转运速率与药物浓度成正比，即定比转运，也称为线性动力学。数学表达式为：



dC 积分得：



—— = –KC Ct = C0e-Kt



dt



C 为药物浓度，K 为一级速率常数，t 为时间，负号表示药物浓度随时间而降低。Ct 为t时间的药物浓度，C0 为初始药物浓度。



半对数血药浓度–时间曲线（时量曲线）呈直线，绝大多数药物的体内吸收、分布和消除（代谢和排泄）过程符合或近似一级动力学，一级动力学消除的典型药物有利多卡因、普鲁卡因胺、地高辛等。



1.2 零级动力学 指药物在体内以恒定的速率转运，与药物的浓度无关，即定量转运，又称非线性动力学。如恒速静脉滴注给药或控释制剂中缓释部分的释放均为零级动力学过程。数学表达式为：



dC



—— = –K0 积分得： Ct = C0―K0t K0 为零级速率常数



dt



表明药物在体内的转运速率取决于初始浓度或剂量的大小。



1.3 Michaelis-Menten 动力学 某些药物的体内转运过程需要酶和载体的参与，而酶和载体有一定的活性和容量限制，当体内药量达到一定水平使酶或载体饱和时，药物的转运遵循Michaelis-Menten 动力学或称为饱和动力学。



在低浓度时，药物浓度的下降速率与药物浓度成正比，符合一级动力学过程；高浓度时，药物以最大速率转运，符合零级动力学过程。可见Michaelis-Menten 动力学实际是包含零级动力学和一级动力学的混合转运形式，大多数药物表现为一级动力学。饱和动力学消除的药物（如苯妥英），当维持治疗的血药浓度达到一定水平，体内转运能力接近饱和时，剂量稍有增加就可能使血药浓度超乎想象的升高（可达原浓度的数倍）而致中毒。此外，转运机制相同的药物间存在竞争性抑制现象。

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2 房室模型



房室模型是定量地描述药物体内动力学过程的一种方法，房室概念与实际的解剖部位和生理功能无对应关系，而是按照药物在体内的转运速率以数学方法划分的药动学概念，只要摄取或消除药物的速率常数相似，都可归入同一房室。既有药物从机体外或其它房室的转入，药物又可从中消除（代谢或排泄）的房室系统，称为开放房室系统；若药物仅能在房室间转运而不被消除，则称为封闭房室系统。



药物进入体循环后即向全身分布，使药物在血液与各组织器官之间保持动态平衡。如果药物进入体循环后瞬间即达到血液与组织器官间的平衡，机体便可被视为一房室模型。但实际上由于各组织器官血流量、膜的通透性和与药物的亲和力存在差异，药物在不同组织间转运速率不同，药物在血液与各组织器官之间难以瞬时达到平衡，因此机体应被视为多房室模型。在药代动力学研究中，最具有代表性和最常用的是二房室模型，即把机体划分为一个中央室和一个周边室。中央室通常代表血液及血供充足的组织如心、肺、肝、肾、脑、腺体等，药物转运速率较快；周边室代表药物转运速率较慢、血供较少或血流缓慢的组织，如脂肪、皮肤、静息状态的肌肉等。药代动力学的临床用途主要是监测体液药物浓度、预测与指导给药方案的制订和调整，以保证药物治疗的安全有效。虽然多数药物的体内动力学过程符合二房室模型，但大多数数学运算过程都以一房室模型为基础。



有些药物的体内动力学过程需要用三房室模型来描述，如地高辛、双香豆素、芬太尼等。三房室是二房室的扩展，它具有一个深部组织房室，称为第三房室或深外室。三房室模型的药物在中央室分布迅速，进入第二房室（浅外室）较慢，进入第三房室（深外室）则很缓慢。深部组织房室代表血液灌注很差的组织（如骨骼、脂肪等）或者与药物牢固结合的组织。



房室模型在药动学研究中的应用，通常总是假定药物仅从中央室被消除，但实际有些药物的消除并不依赖于作为中央室的消除器官，而是通过其它途径如霍夫曼（Hofmann）消除、酯水解。这种非器官消除机制，使药物既从中央室也从外周室被消除,如阿曲库铵和顺阿曲库铵。因此，对非器官消除的药物的药动学研究，传统房室模型的应用受到限制。



由于人体十分复杂，实际是一个数百万房室模型，各组织中药物浓度及衰减速率都不尽相同，即使运用电子计算机拟合，也难以精确划分。房室模型不是药物固有的药动学指标，同一药物常常不只表现为一种房室模型，其在一些人可以呈二室模型，而在另一些人则可能呈一室或三室模型。静脉注射通常表现为二室模型，但同一药物口服或其它血管外途径给药则可能表现为一室模型。在分布相时药物的消除实际已经开始，到消除相时可能相当一部分药物已经被消除，如果采用血管外给药（口服、肌肉注射等），分布相常被吸收相掩盖，这些时相划分的依据是血药浓度的测定，如用药早期即血药浓度变化很快的时期取样过疏，则难以准确划分时相。因而在某些药物的药动学研究中，采用非房室分析方法更为客观和实用。非房室分析可用于具有线性动力学特征的任何药物，不需要设定药物或代谢产物属于何种房室模型。

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3 表观分布容积 （apparent volume of distribution, Vd）



指药物按血浆中浓度水平均匀地分布于全身各组织与体液中所需的总容积。由于药物进入机体后是以不同浓度分布于各组织当中，因此Vd只是一个计算所得的分布常数，是理论容积，并不代表具体的生理空间或实际的体液容积。按其定义可表示为：Vd = D/C D为体内药量，C为药物在血浆与组织中分布达到平衡时的血药浓度 。理论上C应为药物在体内均匀分布且尚未开始消除时的浓度C0，但事实上静脉给药后，在分布尚未达到平衡时，药物的消除过程已经开始，因而此浓度无法直接测得，是将血药浓度-时间曲线反向外推至纵坐标处求得的理论值。在二房室模型中，表观分布容积由三个参数表示：即Vc、Vp和Vd。Vc为中央室分布容积，大致相当于血液容积；Vp为周边室分布容积，大致相当于组织容积；Vd为上述二者的和，即总分布容积。



表观分布容积可以反映药物在体内分布的广泛程度或药物与组织的结合程度。Vd 值的大小取决于药物的脂溶性、血浆蛋白结合率、与组织结合程度以及组织的血流情况等。与血浆蛋白高度结合和低脂溶性，可限制药物向组织分布，使其在血浆中保持较高的浓度，表现Vd 值较小；反之则Vd 值较大。不同药物具有各不相同的Vd 值，通常在较大的剂量范围内，一个药物的Vd值是恒定的，可依此推测药物在体内的分布特性。如Vd 为5L左右，与机体血液量相近，表明药物基本分布在血液中；如果Vd 值远远大于机体体液总容积（约为体重的60%），则表明药物集中分布于某种或某些组织中，如硫喷妥钠Vd=2.3±0.5L·Kg-1，其可大量分布在脂肪组织中，浓度达血药浓度的6～12倍。

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4 消除速率常数（K）



消除速率常数是重要的药动学参数之一，在药物体内动力学过程中已述及：Ct = C0e-Kt



取对数后为： lnC = ln C0 – Kt



K



logC = log C0 ― ——— t



2.303



用C1 和C2分别表示t1和t2时间的血药浓度，则



K K



log C1 = log C0 ― ——— t1 log C2 = log C0 ― ——— t2



2.303 2.303



由此可得出： log C1 ― log C2



K = 2.303（—————————）



t1― t2



消除速率常数的单位是时间的倒数（h-1），表示体内药物瞬时消除的百分率，而不是单位时间内消除的药量。不同药物的消除速率常数各异。

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5 血药浓度–时间曲线与半衰期



单剂量快速静脉注射后，血浆药物浓度对时间所绘制的曲线为血药浓度-时间曲线。对于多数药物血药浓度-时间曲线包括分布相和消除相，浆药物浓度采用对数形式，便于描述静脉注射后血药浓度范围大的药物的体内过程。曲线的分布相开始于药物静脉注射后，反映药物从血液循环（中央室）向外周组织（周边室）的分布；消除相血药浓度逐渐降低，反映药物经肾、肝等消除机制自血液（中央室）消除的过程。



药物的药理效应通常与其血浆浓度相平行，但对于作用部位是在周边室代表的组织或代谢产物具有药理活性以及某些具有特殊药效机制的药物，则表现药效强度的变化滞后于血药浓度的变化，如单次静脉给药后，数分钟内血药浓度已开始下降而药理效应却逐渐增强。在这种情况下，药物的药理效应与它的血药浓度无直接关系，而与其在周边室（效应室）的浓度有关。效应室模型的建立，为我们认识这些药物起效和作用消失的过程提供了方便。



半衰期通常指的是血浆半衰期，即药物血浆浓度下降50%所需要的时间；快速静脉注射给药后，体内50%的药物被消除所需要的时间称为消除半衰期（elimination half-life），很多时候人们把二者等同起来，但当药物的消除与血药浓度的降低不相平行时，血浆半衰期并不等于消除半衰期。消除半衰期常用消除相血浆半衰期表示，即t1/2β。药物的生物半衰期（biological half-life）是指药物的药理效应降低50%所需要的时间，对于组织分布量大或产生活性代谢产物的药物，生物半衰期往往明显长于血浆半衰期。



血浆半衰期（t1/2）与消除速率常数成反比，对于一级动力学消除的药物，t1/2与剂量无关，是一个常数。在一房室模型，t1/2 = 0.693/K；对符合二房室模型的药物，t1/2 = 0.693/β。β为血药浓度–时间曲线末端消除相的速率常数，当机体的肝、肾功能受损使β降低时，t1/2则延长。重复用药可能诱导微粒体酶及激发肾脏药物转运系统，使t1/2与单次用药时不同。零级动力学的血浆半衰期可表示为：t1/2 = 0.5 C0/ K0 ，即t1/2与初始浓度相关。初始浓度越高，t1/2越长。经中央室消除的药物，t1/2反映药物在机体内的消除速率，一次用药后，经过4～5个t1/2，药物基本被消除，经过10个t1/2后，药物被完全消除（表1-1）。