经验心得汇总（二）-滴眼剂研究心得综合讨论

root

滴眼剂研究心得综合讨论
本人曾在一外企专做滴眼液，做了4年，对此剂型略有心得，愿与大家一起分亨。如各位朋友在研发此剂型时有很么困难，我们一起讨论。滴眼剂的过滤除菌，药厂采用的是0.22um的滤膜过滤，但是要注意，在过滤前一　般要进行气泡点测试，如果是粘度较大的滴眼液，如羟丙甲纤维素滴眼液或聚乙烯醇滴眼液，就要采用砂芯棒过滤，也能达到除菌效果。以上所说的滤膜或砂芯棒在密利博均有销售。如果是乳剂型的或混悬型的滴眼液一般采用原辅料先灭菌，然后在无菌条件下配液，原辅料的灭菌，根据其性质采用具体不同的方法。

以下是讨论
——————————————————————————————————————————
1.原位凝胶剂我做过技术方面的研究。个人认为凝胶剂在无菌处理上会有难度，因新版药典要求用于用于严重创伤的凝胶剂应作无菌检查。

2.除菌过滤是用0.22um的膜，但是为了保证过滤效果和保护滤膜，在0.22um的膜前面一般会配备一个0.45um的预过滤膜，而对于刚配制好的药液，还需要配一个粗过滤器吧(如砂滤棒)，不知大家的过滤系统是几级过滤呢？过滤器的孔径怎么搭配才好？
0.45um的钛滤器，0.22um的筒式过滤器（两级）,没有用砂滤棒。本来用于配液的溶剂就是注射用水，所以无需用砂滤。

3.0.22um的滤膜在过滤高粘度的液体时，过滤的会很慢，所以会选用0.22um砂芯棒，这样会过滤的比较快。

4.用于调整粘度的聚乙烯醇、羧丙甲纤维素的规格是哪种？我现有的聚乙烯醇因太难溶解了，平均聚合度为1750±50，哪种比较合适呢？
聚乙烯醇是比较难溶，一般要浸泡过液，羧丙甲纤维素的我用的规格是4000的，在山东瑞泰化工买的。羧丙甲纤维素在溶解时要注意用热水溶，边加羧丙甲纤维素边搅，要有耐心，也可将羧丙甲纤维素放在冷水中，置冰箱中，放几个小时，再搅，我个人认为用热水较好。建议你用羧丙甲纤维素来调，原因很简单，它的合法来源比较好找。

5.滴眼液常用的增溶剂，现在大生产中主要有哪些？
吐温是最常用的，但是有药用批件的好像不多，上海大从是一家。但要注意在实际应用中不要大于2%，否则对眼会有刺激性。聚氧乙烯蓖麻油也是比较常用的，一般用量不要超过2.5%。

6.如果采用白色不透明滴眼液包装瓶，检查澄明度应该怎么办？
据我所知国外一些大的滴眼剂生产厂家，如眼力健、爱尔康等所生产的滴眼液绝大多数均为白色不透明滴眼液包装瓶，我有一套原版的诺华公司的英文版滴眼液申报资料，其质量标准中并没有澄明度考察一项，但是因为我们的国情，是要检测澄明度的。如果您采用采用白色不透明滴眼液包装瓶，我想一种方法是将液体倒出来检测。另一种是干脆不定入质量标准，在工艺中严格控制。但这两种方法我都没有试过，只是一种建议。

7.国内有没有已经上市的滴眼液采用不透明包装呢？
武汉五景的吡诺克辛钠是用棕色的不透明的瓶子包装的，主要是因为这个品种比较特殊，因为不稳定，做成了眼溶液片的这种剂型。真正的做成白色不透明的瓶子包装的，没有见过，可以好好查一下

滴眼液黏度测定，药典没有规定测定温度（旋转黏度计），应该用那个温度比较合理呢？
滴眼液的粘度是有规定的，如果你做的不是非牛顿流体的样品（如高粘的或混悬剂等）那么你最好是用平氏粘度计，如果你做的是新药那么质量标准中要写上测粘度时的温度，（仿制品种也是），我一般是定25度，国外的材料我见过20度的，不管哪个温度，只要在质量标准中写明白就可以了

对于含有凝胶基质的滴眼液，可否起名为凝胶滴眼液。这样的好处：1可以表明制剂特点，2可以表明使用方式。不知道是否符合滴眼剂的命名标准？
凝胶型滴眼液，在这个问题上尺度不好把握，因为滴眼液与凝胶剂是有区别的，我决得这个问题不是技术上的事，应该是法规允不允许的问题。你可以在处方中加入卡泊姆，凝胶剂里一般都有。博士伦有一个品种叫唯地息，最早时有叫滴眼剂，后来叫凝胶剂，我问过他们，处方没变，不知他们是怎么操作的。我个问题也许是有原因的，我个有认为起名为凝胶滴眼液是有风险的。
8.滴眼液的处方筛选我想主要以下几方面：配伍:主药间是否有相互作用(复方)，主药与各辅料间是否有相互作用；主药之间及主药辅料之间的溶解相互影响与否；PH,渗透压、黏度等常规考察项；刺激性；短期及长期稳定性；与包材之间是否有相互作用

9.介绍一下怎样进行滴眼液处方筛选：缓冲剂的选择：如果样品在酸性条件下稳定就选用硼砂-硼酸体系，如果是在碱性条件下稳定就选用磷酸盐体系。然后在定缓冲体系的情况下，考察是否溶易氧化，如果是，就要加抗氧剂，亚硫酸氢钠等，这里不细说，EDTA也有轻微的抗氧作用，同时又是络合剂，可以考虑加入，但是药用的很少，可以按英国药典检，自已定内控。合适的渗透压：一般先选氯化钠，硼砂、硼酸也可以，可以结合上述缓冲剂。防腐剂的选择：苯扎溴铵、苯扎氯铵最为常用(但是苯扎氯铵国内无合法来源)，硫柳汞作防腐剂时易与塑料瓶有反应，不宜加。术后用药一律不能加防腐剂。尼泊金甲酯与乙酯也可考虑。刺激性，这一点很重要，如双氯芬酸钠的刺激性就一直不好解决。我曾在一滴眼 加入氯化钙，作用是减少刺激性，现已批，可以参考。合适的粘度，羟丙甲纤维素或聚乙烯醇均可考虑。
实验室条件下滴眼瓶怎样清洗呢？我们选用两件套滴眼瓶，口很小，洗后如何干燥？因为澄明度好难控制，我不知道实验室怎样能作出合格样品，尤其是澄明度。
如果是实验室小试考察药学方面问题，就不用考虑澄明度问题了，不用洗。如果是你在实验室里做上报样品，洗完以后先甩水，然后烘箱较低温度烘干。可以尝试使用微波炉，强度和时间需要摸索，当心瓶子。
滴眼液配制一定要注射用水吗？这也是从澄明度角度考虑。
单纯从澄明度考虑不一定使用注射用水，但是通常都使用注射用水，这是保证微生物限度合格的重要措施。
我用的是半透明塑料瓶，澄明度检查要倒出检查，2005版药典规定要在100级条件下进行。实验室如何进行呢？
使用洁净工作台。
我用垂熔玻璃漏斗6＃过滤除菌，结果发现含量降低约20％，对主药有吸附。不知大家有没有遇到这种问题？
怀疑你的主药没有很好溶解或者本身不稳定，我觉得玻璃的东西不可能有这么大的吸附。 （赖赖毛，丁香园荣誉版主）
难溶性的药物做成滴眼液时，在考察其化学稳定性的基础上，还要注意其物理稳定性。一般可以用以下几种方法：做成混悬剂，在常规的滴眼液的基础上，还要考察其粒径、沉降体积比等项目。最好在处记方中加入一些增稠剂，一方面可以减少刺激性，另一方面还可以增加物理稳定性。我做过几个甾体类的药物，均是这样做的，现均已批。做成乳剂，此方法对生产设备有较高的要求，粒径还是要考察的，我做过一个乳剂型的滴眼液，现已批临床，在处方筛选上与普通滴眼液已完全不一样，比如渗透压最好用甘油，氯化钠是肯定不行的。最常用的方法是加助溶剂，但要注意用量，因为我们常用的也就是吐温

kyyy

kankan，O(∩_∩)O谢谢

liu_20080101

没做过滴眼剂，学习一下

yu28877

谢谢了，非常棒啊

省略号

学习一下~！~！