中国胰岛素行业分析研究报告

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   胰岛素是人体内唯一能够降低血糖的激素    血糖是人体血液中所含的葡萄糖，人体细胞从血液中摄取糖分用以提供能量，血糖是人体最为直接的能量供应物质。血糖的含量过高和过低都会对人体产生不利影响，过高的血糖含量会引起心血管疾病以及视网膜等组织的病变，而过低的血糖含量则会使人体能量供应不足，产生晕厥等症状。胰岛是人体内调节血糖浓度的关键脏器，其分泌胰高血糖素用于提升血糖浓度，分泌胰岛素用于降低血糖浓度，两者相互制约达到体内血糖浓度的平衡。糖尿病患者就是胰岛素的分泌出现异常，使得体内血糖浓度过高。
图1：胰岛素，血糖作用机理图

    胰岛素分泌异常会导致糖尿病
    糖尿病是由于胰腺分泌功能缺陷或胰岛素作用缺陷引起的，以血糖升高为特征的代谢性疾病。糖尿病主要分为I型和II型两种，I型糖尿病主要是自身胰岛细胞受损引起，占比较小约为5%；II型糖尿病主要是由于胰岛素分泌不足引起，与生活习惯联系紧密，占比较高，在90%以上。
表1：糖尿病分为I 型和II 型

    我国糖尿病发病率快速提升
    我国居民生活水平提升较快，但保健意识未相应跟上，这直接导致我国糖尿病发病率急剧提升。目前我国已经超越印度成为全球糖尿病患者数量最多的国家，糖尿病患者人群已达9,000万。巨大的患者人群也为糖尿病治疗产品提供了广阔的市场空间。
图2：我国糖尿病发病率呈高速增长态势

    我国糖尿病发病率随着年龄的增长而迅速提升，国内人口结构的老龄化也将推升糖尿病发病率。
图3：我国糖尿病发病率随年龄增长而迅速提升

    从糖尿病发病的绝对人口数量来看，目前我国城市人口发病数量较农村略多；但是从潜在人口来看，农村患前驱糖尿病（葡萄糖代谢异常）的人口远多过城市，农村的糖尿病治疗市场蕴含着巨大的增长潜力。
图4：糖尿病患病人群分布情况（单位：百万人） 图5：糖尿病潜在患病人群（前驱糖尿病）分布情况（单位：百万人）

    胰岛素产品已经发展到第三代
    胰岛素最初是从猪和牛等动物脏器中获取，但是动物源性胰岛素注射到人体内之后会引起较强的排异反应，效果较差，这是第一代胰岛素。随着基因工程技术的发展，到20世纪80年代，丹麦诺和诺德公司率先体外合成人胰岛素，由于与人自身胰岛素结构类似，人工合成胰岛素逐步替代动物源性胰岛素，这是第二代胰岛素。到2000年的时候，人们发现通过改变体外合成胰岛素的结构，能够控制其在体内发挥效果的时间，效果能够得到更好的控制，胰岛素衍生物应运而生，这是第三代胰岛素。
    那么在国内这三代胰岛素的使用情况如何？第一代动物源性的胰岛素由于疗效问题在国际上基本已经被淘汰，在国内仅在农村地区使用；第二代胰岛素由于疗效稳定，价格相对便宜，性价比较高，是目前国内使用的主力品种；第三代胰岛素目前正在国内推广，但由于价格相对较高，目前主要在一线城市使用。
表2：胰岛素分类

    不同胰岛素生产工艺差别较大
    第一代胰岛素来自于动物，主要从屠宰场猪和牛胰腺中获取。从第二代胰岛素开始，人们首次通过基因工程在微生物中体外合成胰岛素，目前主要以大肠杆菌和酵母两种菌类为载体合成，通化东宝和礼来通过大肠杆菌培养体系合成，诺和诺德通过酵母合成。第三代胰岛素同样以微生物为载体合成，在第二代胰岛素的基础上做了一些基因修饰，即基因片段与人体内合成胰岛素的基因片段不完全一致，具备不同的功效，所以也叫胰岛素类似物。
表3：各类胰岛素来源不同

   随着病程的推进，胰岛素使用量逐步加大    对于胰岛素依赖型的I型糖尿病患者，只能通过终生胰岛素的注射来治疗。对于占患者大多数的非胰岛素依赖型的II型糖尿病患者，在初次诊疗的时候一般会选用口服降糖药来进行治疗，在治疗后期机体对于口服降糖药不敏感的时候才转为胰岛素治疗。
    首先来了解一下几类口服降糖药的机理，目前口服降糖药主要分为三大类，分别是：促胰岛素分泌药、胰岛素增敏药、a-葡萄糖苷酶抑制剂，它们分别从增加胰岛素分泌，增强机体对胰岛素敏感性、降低营养物质吸收等方面来降低血糖。
表4：口服降糖药的分类

    机体对于口服降糖药有一个耐受的过程，胰岛β细胞在药品刺激下超负荷运分泌胰岛素，时间长了之后可能会逐步丧失功能，一旦体内无法分泌正常所需胰岛素，就需要外源注射胰岛素来补充，这个时候就需要口服降糖药和胰岛素的联合治疗，如果控制效果仍不够理想，需要逐步加大胰岛素的使用量，直至完全使用胰岛素。
图6：糖尿病用药演变过程

    随着病程的推移，大部分糖尿病人在病程的中后期都会开始使用胰岛素，从下图中我们可以看到国内使用胰岛素病人的比例处于提升的过程之中。
图7：使用胰岛素患者人群比例在提升

    胰岛素的注射模拟体内分泌过程
    胰岛素的使用需要模拟体内分泌的过程，因此临床胰岛素的分为基础胰岛素和短效胰岛素。基础胰岛素主要用于保持体内胰岛素含量稳定，而短效胰岛素主要用于进餐后血糖浓度快速升高的时候，迅速降低血糖。从下图我们可以很清晰看到，体内胰岛素的分泌与进餐时间几乎同步，因此注射胰岛素的时候也应模拟体内分泌的过程，在进餐时注射起效快短效胰岛素，而用长效胰岛素维持基础浓度，理论上凌晨3-4点应该是体内胰岛素含量最低的时候。
图8：不同时间段胰岛素体内分泌情况

    根据上图我们大概可以将外源注射的胰岛素分为两类，一类是在餐后快速控制血糖的短效胰岛素，一类是用于维系体内胰岛素浓度的长效胰岛素。对于短效胰岛素，要求是注射后能够迅速吸收，使血液中胰岛素的浓度在短期类达到波峰，用于降低餐后体内迅速上升的血糖，而在血糖波峰过后，又能够快速代谢掉，避免出现低血糖风险；而对于长效胰岛素，要求是注射后能够在体内稳定的释放，不出现明显的波峰与波谷。
    那么胰岛素类药品为什么会有长效和短效之分呢？需要了解一下胰岛素在体内吸收的过程。体外合成的重组人胰岛素在溶液中会以六聚体的形式存在，在体内逐步分解为单体后发挥作用。超短效胰岛素就是通过改变胰岛素部分结构，但保留有效部位，这样生产的胰岛素类似物会以二聚体的形式存在，进入体内后迅速分解为单体发挥作用，较短效的六聚体更快。后面科研人员又发现胰岛素与大分子的鱼精蛋白结合能够大大延缓体内释放速度，由此便形成了长效的鱼精蛋白锌胰岛素，这是在二代胰岛素的基础上添加大分子蛋白形成聚合物从而达到缓释的目的。在三代胰岛素类似物中，科研人员通过改变胰岛素结构使得其释方速度变慢，形成了长效产品，详细原理请见下面表格。
表 5：胰岛素按照作用效果分类

    胰岛素一般采用笔式注射，注射部位有讲究
    目前胰岛素的注射分为胰岛素注射笔和胰岛素注射器两种，胰岛素注射器相对便宜一些，但携带不太方便，并且每次注射前需要抽取胰岛素，会造成一定不便，所以逐步被淘汰。各厂家生产的胰岛素注射笔基本区别不大，胰岛素注射笔上标有剂量刻度，每次使用能够较为精准的定量，其使用的注射笔用针头非常细小，因此能减少注射时的痛苦和患者的精神负担。此外，胰岛素注射笔使用方便，便于携带。
图9：胰岛素注射笔                            图10：胰岛素注射器

    由于胰岛素在脂肪组织中吸收较快，而在肌肉组织中不易吸收，所以胰岛素一般需要注射至皮下脂肪组织。由于腹部脂肪较多，所以一般使用短效或与中效混合的胰岛素的时候优先考虑腹部；而使用长效胰岛素的时候，由于希望胰岛素缓慢的释放，合适的注射部位是脂肪组织相对较少的上臂，臀部或大腿。
图11：胰岛素在不同注射部位吸收速度不同

   市场容量能够支撑胰岛素的快速增长    目前糖尿病主要分为I型和II型，I型糖尿病人需要终生使用胰岛素，约占患者数量的5%，按照9200万的患者数量来计算，I型糖尿病患者数量大概在460万人。II型糖尿又称非胰岛素依赖型糖尿病，病患者约占患者数量的90%，约为8,200万人，部分II型糖尿病人需使用胰岛素，具体用量要根据患者病情而定，一般会在口服胰岛素逐步失效的情况下，开始加用胰岛素。具体使用胰岛素的II型糖尿病人比例目前还没有精确的数据统计，大多数临床医生认为接诊的II型糖尿病患者中约有20%需要使用胰岛素进行治疗，如果按照上面测算的II型糖尿病患者8,200万人，那么需要使用胰岛素进行治疗的II型糖尿病患者数量约为1,600万人。合并以后，预计国内需要使用胰岛素糖尿病患者的数量约为2,000万。
表6：需要使用胰岛素的病人情况

    前面已经谈到目前市场上胰岛素分为三代，每一代之间的价格差别比较大，并且国产胰岛素与进口胰岛素之间也有价格差别。选取最具代表性的两家企业来进行价格的比较，国产选取通化东宝（二代胰岛素为主），进口选取诺和诺德（占据国内胰岛素市场70%以上的市场份额）。
表7：不同胰岛素北京中标价格情况

    通过以上表格可对不同类型胰岛素的价格有一个大致的了解，那么一个糖尿病人一天应该使用多少胰岛素呢？在临床上医生对糖尿病人胰岛素用量的方法比较复杂，个体差别较大，为了便于计算，我们采用简易的计算方式——按病人体重来测算。对于病情较轻的糖尿病人胰岛素的使用量为0.4-0.5IU/kg，对于病情较重的糖尿病人胰岛素的使用量为0.5-0.8IU/kg，我们择中选取0.6IU/kg，假设糖尿病人的平均体重为65kg（男性，女性患者体重平均数值），一个糖尿病人每天平均使用量约为40IU（如果是I型糖尿病人用量还会略高一些约为45IU/天）。长效胰岛素由于只维持体内基础胰岛素浓度，患者使用量会小一些，大概为0.2IU/kg，对应每天使用量为13IU。对病人每天胰岛素用量有了一个大致的认识，就可以根据中标价格来推算每天的费用。
表8：不同胰岛素每天使用费用

    胰岛素国内市场容量超过200亿
    在上面的内容中，需要使用胰岛素患者数量的计算方式与日均费用的测算方式阐述清楚，下面对胰岛素内市场容量进行测算，由于临床个体情况可能差别较大，测算结果不一定十分精确，但能够为大家提供一个数量级上定性的认识。
表9：不同胰岛素市场容量测算

    目前基层农村患者约占糖尿病患者的一半，如果假设基层患者全部使用国产二代胰岛素，那么其市场容量应该在200亿元左右。
    二、三代胰岛素聚焦市场不同
    市场对于糖尿病市场的潜力，以及胰岛素在国内市场的持续增长已经没有太大分歧，市场的分歧点在于三代胰岛素出来之后，二代胰岛素的市场是否会被逐步替代，二代胰岛素基层放量的逻辑是否成立。经过分析，预计三代胰岛素与二代胰岛素目前面对的患者群体重叠部分较少，三代胰岛素主要在一线城市进行销售，而二代胰岛素主要面向基层市场。目前总体市场情况应该是一线城市在逐步用三代替代二代，基层市场再用二代替代一代，一代逐步淘汰。外资企业仍集中在一线城市，通化东宝等国内企业面向基层市场，市场的分层使得二者并没有直接的竞争关系。
    用门冬胰岛素、甘精胰岛素等三代胰岛素的增速与通化东宝二代胰岛素的近几年的增速做了一个对比，虽然三代胰岛素增速较二代胰岛素快，但通化东宝20%以上的增速仍高于胰岛素行业平均15%的增速，同时诺和诺德自己的二代胰岛素每年仅保持了个位数的增长，与通化东宝相差较大。据此预计外资企业三代胰岛素高增长主要是对自身的二代胰岛素在高端市场进行了替代，而通化东宝主导的基层市场受影响较小。
图12：国产二代胰岛素和进口三代胰岛素均保持了较快的增长

    二代胰岛素在定价和医保报销方面具备优势
    胰岛素在基层推广，除了疗效，患者最为关心的是医保报销。目前第一代动物胰岛素由于便宜并且属于甲类医保，在基层市场仍占据一定份额，但由于疗效欠佳，已经逐步被淘汰，未来的市场主导将主要是第二代与第三代胰岛素。
    从下表中可以看到，虽然第二代胰岛素与部分第三代胰岛素均为医保，但是第二代胰岛素没有使用限制，报销范围具有显著的优势，这为其在基层推广创造了有利的条件。
表10：胰岛素医保情况

    价格合理使得国产二代胰岛素进入多省基药增补目录在国内市场，二代胰岛素具有显著的价格优势，这使得其在基层的推广会相对比较容易，对于医保的负担也更低，推广受到政府的支持。从前面的表3中可以看到，国产二代胰岛素较进口产品便宜近20%，而三代胰岛素较二代胰岛素贵近60%，这也使得各省基药物的增补目录倾向于二代胰岛素，有利于二代胰岛素在基层的推广。
表11：胰岛素在部分省份基药增补情况

    基层放量，提前布局是关键
    对于胰岛素在基层的市场空间，前面已经进行了较多的讨论，对于市场潜力已经不存在太多的疑问，下面探讨胰岛素消费的另一关键因素—医生。由于胰岛素的使用会产生低血糖的风险，对于医生学术水平要求较高，胰岛素向基层推广的一个重要障碍就是基层没有没有足够多的合格医生来处方胰岛素。但随着胰岛素企业学术推广的推进，基层内分泌科的医生学术水平有了较大提高，基层处方医生已经初具规模。通过对内分泌科医生的访谈来看，胰岛素的处方还具备一大特点，就是医生一旦给病人处方某个品牌的胰岛素，如果病程没有发生太大的变化，医生一般不会主动更换胰岛素品牌。这是因为病人对每个品牌的胰岛素都有一个适应的过程，如果使用现有品牌能够较好的控制体内血糖，医生没有必要冒风险去更换产品。对于基层的胰岛素市场，谁掌握了更多的医生资源，谁就能掌握庞大的消费市场，因此企业在基层的提前布局尤为关键。
    以通化东宝为例，公司目前已经覆盖了90%左右的地市及县城，并与中国医师协会内分泌代谢科医师分会合作开展“蒲公英行动——中国糖尿病基层医生培训项目”，至2014年，在全国26个省市建立糖尿病基层培训基地，培训3000名地县级内分泌科医生。
    2012年4月7日，由中华国际医学交流基金会和中华医学会糖尿病学分会共同主办的“中国糖尿病诊疗基层行项目”开始启动。预计到2014年，中国糖尿病诊疗基层行项目将覆盖全国800个县、市的基层医院，活动将培训10万余人次的基层医生，患者教育40万人次。项目完成后，基层医疗机构的糖尿病管理及治疗水平将大幅提高，从根本上全面提升基层糖尿病防治及管理水平。
    推测基层胰岛素市场爆发式增长的两个条件均已具备：一个是广阔的市场，另一个是有能力处方产品的医生。并且根据前面的分析，二代胰岛素将成为基层市场放量的主力品种。

xy-xuyan

多详细的啊！！看了好半天~楼主幸苦了！！支持楼主~~

惜姌

啥也不说了，楼主就是给力！支持楼主~~