信号途径招募自然杀伤细胞对抗肿瘤

开始神话

通过提高作为人体疾病防御的免疫系统，斯克里普斯研究所（TRSI）的研究人员正在推动癌症治疗的未来。重大发现是，在一种新型而广泛的信号转导过程中，科学家发现一条途径可调控免疫系统的重要部分，从而更有效地抵御疾病。相关研究发表在《Blood》杂志上。

自然杀伤细胞(黄色)对抗肿瘤细胞（紫色）

这项研究表明，在小鼠实验中一种称为ItpkB的酶失活后能提高一类免疫细胞（自然杀伤细胞）的功能。

领导这项研究的TSRI副教授Karsten Sauer博士称，这是一个令人兴奋的发现，因为在此基础上的药物研发可提高自然杀伤细胞功能。此外，在特定的肿瘤和感染疾病中，自然杀伤细胞作为创新的生物疗法已经成为临床上的研究兴趣点。

机体的“特警队”

自然杀伤细胞在体内巡游，并检测癌细胞或病毒感染细胞表面上的特征性变化。通过复杂的难以理解的信号途径（细胞中分子反应的多米诺骨牌效应，最终产生特定信号），自然杀伤细胞能摧毁那些异常细胞。

相较于其它类型的免疫细胞，自然杀伤细胞能迅速杀伤异常细胞，这使得它成为免疫系统早期应答的重要成员。让人确信的是，研究人员会探索机体这一“特警队”的医学治疗功能，尤其在血癌领域。

自然杀伤细胞的疗效还是有限的。Sauer 称：“一个关键性瓶颈是我们对信号机制的理解有限，这减弱了自然杀伤细胞的功能。”不过在这项研究中，Sauer和同事揭示了自然杀伤细胞发挥功能的关键细节。

一条途径让免疫应答最大化

Sauer的研究团队之前识别出作为免疫应答关键调控成分的ItpkB分子，它主要执行促IP 4合成的功能。小分子信使IP 4控制其它重要信号分子的功能，此外，它能提高或抑制免疫应答信号，这取决于分泌IP 4的细胞类型。

新研究表明，在敲除ItpkB的遗传改造小鼠体内，自然杀伤细胞比对照组的具有升高的免疫信号以及更好的免疫功能。因此，在攻击那些表面特征性癌化的细胞时，ItpkB缺乏的自然杀伤细胞具有更有效的免疫应答。

Sauer称：“ItpkB酶具有独特功能，借助小分子实现其高度特异性的抑制功能。我们的研究结果表明，该酶可用于提高自然杀伤细胞的医治功能，如果成功的话，它可以克服认识瓶颈，并募集机体‘特警队’对抗癌症。”

这项研究的第一作者，除了Sauer之外，还有华盛顿大学医学院的Eugene Park。他们发现，通过调控磷酸肌醇-3激酶信号，肌醇丁基磷酸（Inositol Tetrakisphosphate）能够限制自然杀伤细胞的效应功能。

Inositol tetrakisphosphate limits NK cell effector functions by controlling phosphoinositide 3-kinase signaling.

K. Sauer, E. Park, S. Siegemund, A. R. French, J. A. Wahle, L. Sternberg, S. Rigaud, A. H. Jonsson, W. M. Yokoyama, Y. H. Huang.

NK cells have important functions in cancer immunosurveillance, bone marrow allograft rejection, fighting infections, tissue homeostasis and reproduction. NK cell-based therapies are promising treatments for blood cancers. Overcoming their currently limited efficacy requires a better understanding of the molecular mechanisms controlling NK cell development and dampening their effector functions. NK cells recognize the loss of self-antigens or upregulation of stress-induced ligands on pathogen-infected or tumor cells through invariant NK cell receptors (NKR), and then kill such stressed cells. Two second-messenger pathways downstream of NKRs are required for NK cell maturation and effector responses: PIP(3)-generation by PI3K, and generation of diacylglycerol and IP(3) by PLCγ. Here, we identify a novel role for the phosphorylated IP(3) metabolite inositol(1,3,4,5)tetrakisphosphate (IP(4)) in NK cells. IP(4) promotes NK cell terminal differentiation and acquisition of a mature NKR repertoire. However, in mature NK cells, IP(4) limits NKR induced IFNγ secretion, granule exocytosis and target-cell killing, in part by inhibiting the PIP(3) effector-kinase Akt. This identifies IP(4) as an important novel regulator of NK cell development and function, and expands our understanding of the therapeutically important mechanisms dampening NK cell responses. Our results further suggest that PI3K regulation by soluble IP(4) is a broadly important signaling paradigm.

文献链接：Inositol tetrakisphosphate limits NK cell effector functions by controlling phosphoinositide 3-kinase signaling.