Nature：基因组研究发现人类单核苷酸变异大多产生于5000年前

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导读

一项新的研究利用深度测序技术对6500多人进行研究后发现，人类基因组蛋白编码区中大多数单核苷酸变异出现在1000至5000年前。

在过去的5000年，人类基因组一直都很忙。人类数量急速增长，基因组中新的遗传突变也随每一代增加。目前，在人类基因组的蛋白编码区已经积累了大量的罕见变异。


28日在线发表在Nature上的一项新的研究对这些变异产生的年代进行了研究。研究人员以6515名非洲裔及欧洲裔美国人为研究对象，利用深度测序技术定位了他们基因组中100多万个单核苷酸变异，并确定了这些变异出现的时间。这项研究证实了Akey在以前的研究中得出的结论：大多数的变异，包括那些可能有害的，是在过去10000至5000年间出现的。研究人员还从两组研究对象中发现了人类分化迁移历史的遗传印记。


这项研究的共同作者、华盛顿大学遗传学专家Josh Akey表示，大样本——4298名欧洲裔美国人和2217名非洲裔美国人——让科学家得以对人类基因组进行深度“挖掘”。他表示，现在科学家已经有办法对现代人的历史进行研究，这在以前是没法做到的。


在这项研究中，研究者们在15000多个蛋白编码基因中发现了115万个单核苷酸变异，其中有73%的变异是在5000年前出现的。在这些变异中，有164688个可能是有害的，占了总数的14%左右。


研究者发现，在欧洲裔美国人的变异中有害变异所占比例更大，这很可能是他们的祖先迁出非洲而造成的。当一小部分人类祖先离开非洲迁往欧洲时，他们经历了一次遗传多样性的突然下降——也就是一次遗传瓶颈，这可能是由于迁徙导致潜在的配偶数量减少造成的。随后人口数量发生剧增，而自然选择的速度没有跟上，从而这些潜在有害的突变就保留了下来。


此外，该研究还发现，人类目前携带的有害突变要比数千年前多。不过这并不意味着现在的人就容易生病。相反，这项研究表明，大多数的疾病是由多个变异造成的，在不同的人中，导致疾病产生的遗传途径和机制可能各不相同。


宾夕法尼亚大学遗传学家Sarah Tishkoff表示，这项研究进一步动摇了普通疾病由普通变异导致的理论。这一理论是遗传学研究者在刚开始研究疾病与基因组之间关系时的推论，不过后来很快他们发现了这一理论的不足。

Analysis of 6,515 exomes reveals the recent origin of most human protein-coding variants

Wenqing Fu,  Timothy D. O’Connor et al.

Establishing the age of each mutation segregating in contemporary human populations is important to fully understand our evolutionary history and will help to facilitate the development of new approaches for disease-gene discovery. Large-scale surveys of human genetic variation have reported signatures of recent explosive population growth, notable for an excess of rare genetic variants, suggesting that many mutations arose recently. To more quantitatively assess the distribution of mutation ages, we resequenced 15,336 genes in 6,515 individuals of European American and African American ancestry and inferred the age of 1,146,401 autosomal single nucleotide variants (SNVs). We estimate that approximately 73% of all protein-coding SNVs and approximately 86% of SNVs predicted to be deleterious arose in the past 5,000–10,000 years. The average age of deleterious SNVs varied significantly across molecular pathways, and disease genes contained a significantly higher proportion of recently arisen deleterious SNVs than other genes. Furthermore, European Americans had an excess of deleterious variants in essential and Mendelian disease genes compared to African Americans, consistent with weaker purifying selection due to the Out-of-Africa dispersal. Our results better delimit the historical details of human protein-coding variation, show the profound effect of recent human history on the burden of deleterious SNVs segregating in contemporary populations, and provide important practical information that can be used to prioritize variants in disease-gene discovery.