盘点几种以酪氨酸蛋白激酶为靶点的抑制剂

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与肿瘤相关的酪氨酸激酶主要有位于细胞膜的受体酪氨酸激酶和位于胞浆的非受体酪氨酸激酶，酪氨酸激酶的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关。因此针对其信号转导途径寻找新的抗肿瘤药物具有重要意义，建立高通量的酪氨酸激酶抑制剂药物筛选模型，对于药物研发至关重要。目前国内外研发的酪氨酸蛋白抑制剂有很多，常见的有以下几种：

通过药物筛选模型寻找具有较高的酪氨酸激酶抑制活性的化合物，为今后的新药研发提供了重要的物质基础。有研究者建立了酪氨酸激酶抑制剂的高通量药物筛选模型[1]。方法以多聚酪氨酸多肽为底物，用提取的酪氨酸激酶催化酪氨酸的磷酸化，用酶标记的单克隆抗体检测酪氨酸激酶的活性，根据待测样品对激酶活性的抑制程度，筛选酪氨酸激酶抑制剂。结果建立的酪氨酸激酶抑制剂高通量药物筛选模型，具有灵敏度高、结果稳定的特性，在每块实验上同时设立空白和对照，测定结果具有可比性。

1、吉非替尼

吉非替尼是首个表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶选择性抑制剂，适用于单药继续治疗铂类和多西他赛化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。吉非替尼抑制与表皮生长因子受体相关的酪氨酸激酶活性，从而阻断从该受体发出的细胞内信号转导途径，该受体涉及癌细胞的增殖和存活。在小鼠肿瘤模型中，吉非替尼以剂量依赖性方式显示出对肿瘤生长的显着抑制。因为小鼠与人类在遗传学、病理学、生物学等许多特性方面都非常相似，因此小鼠肿瘤模型是研究肿瘤发生、发展机制，探索肿瘤预防和治疗的主要工具和手段。美迪西根据客户的需求提供各种有效的动物模型，用来检测药物的有效性。实验动物有非人类灵长动物、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、裸鼠等各种种类。

吉非替尼由阿斯利康研发，于2002年7月5日获日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准，之后于2003年5月5日获美国食品药品管理局（FDA）批准上市，后又于2009年6月24日获欧洲药物管理局（EMA）批准，由阿斯利康上市销售。

2、伊马替尼

伊马替尼是一种Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制Bcr-Abl阳性细胞系及费城染色体阳性慢性粒细胞白血病的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。伊马替尼也是血小板衍生生长因子（PDGF）、干细胞因子（SCF），c-Kit酪氨酸激酶抑制剂，从而抑制由PDGF和SCF介导的细胞活动。在体外，伊马替尼抑制活化的c-Kit突变表达的胃肠道间质瘤细胞的增殖并诱导其死亡。伊马替尼由Novartis研发，首先于2001年5月10日获FDA批准上市，之后于2001年11月7日获EMA批准上市，于2005年3月9日获日本医药品医疗器械综合机构（PMDA）批准上市。后来由诺华在美国上市销售。

3、厄洛替尼

厄洛替尼是表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，该药用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌。盐酸厄洛替尼由罗氏公司旗下基因泰克和安斯泰来共同研发，首先于2004年11月18日获FDA批准上市，之后于2005年9月19日获EMA批准上市，于2007年10月19日获PMDA批准上市，由基因科技和安斯泰来在美国上市销售。

4、索拉非尼

索拉非尼是一种激酶抑制剂，能同时抑制多种存在肿瘤细胞并参与肿瘤细胞信号传导，血管生成和细胞凋亡的细胞内激酶（c-CRAF、 BRAF和突变型BRAF）和细胞表面激酶（KIT、 FLT-3、RET、RET/PTC、VEGFR-1、VEGFR-2、EGFR-3、and PDGFR-ß）。该药适用于治疗不能切除的肝细胞癌、晚期肾细胞癌以及局部复发或转移性、渐进性、分化型并且难以用放射性碘治疗的甲状腺癌。

5、乐伐替尼

Lenvatinib是一种口服的多酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，这个药物有好几个靶点，属于多靶点的抗血管生成抑制剂，除抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关RTK外（成纤维细胞生长因子[FGF]受体1-4、血小板衍生生长因子[PDGF]受体PDGFRα和原癌基因重排蛋白[RET]），还能够选择性抑制血管内皮生长因子（VEGF）受体的激酶活性。Lenvatinib的适应证为局部的复发或转移、进展性、放射性碘-难治性分化型甲状腺癌。

6、舒尼替尼

舒尼替尼是小分子多靶点受体酪氨酸激酶（RTKs）抑制剂，具有抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤细胞生长和转移的多重作用。该药用于治疗胃肠道间质瘤，晚期肾细胞癌和胰腺神经内分泌肿瘤。苹果酸舒尼替尼由辉瑞研发并生产，首先于2006年1月26日获FD）批准上市，之后于2006年7月19日获EMA批准上市，于2008年4月16日获PMDA批准上市，由辉瑞上市销售。

7、拉帕替尼

拉帕替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制人类表皮生长因子受体-1和人类表皮生长因子受体-2酪氨酸激酶活性。它的独特之处在于可以通过多种途径发挥作用，使乳腺癌癌细胞不能接收到生长所需的信号，从而抑制或杀死肿瘤细胞。而目前在中国，拉帕替尼主要是作为曲妥珠单抗耐药病人的一线治疗用药。

8、雷帕霉素

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一种有助于控制细胞生长，繁殖和存活的蛋白质，雷帕霉素是第一个被用于临床的哺乳动物mTOR抑制剂。mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在PI3K-Akt-mTOR信号通道中为Akt的下游，控制着蛋白质合成、细胞生长和细胞周期的进程。

9、替西罗莫司

1981年美国癌症研究所(NCI)认定雷帕霉素可作为抗癌治疗药物，开始在几种癌症中进行疗效研究。目前雷帕霉素已有了几种派生物，其中替西罗莫司是重要的派生物，已被应用于临床。临床前期研究证实，替西罗莫司联合利妥昔单抗或常化疗比单用替西罗莫司可提高疗效。

10、依维莫司

依维莫司是由瑞士诺华公司最先研制开发的一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂，临床上主要用于预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应。2003年依维莫司在欧洲被批准用于治疗器官移植后排异反应，并作为Certican推向市场。2009年3月30日该药通过了FDA的快速审批，用于晚期肾癌患者的治疗，其在肾细胞癌的受试者中显示了良好的抗肿瘤活性。

11、卡博替尼

卡博替尼是一个新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，由美国Exelixis生物制药公司研发。作为一种抑制MET、血管内皮生长因子受体2和RET的酪氨酸激酶抑制剂，可阻断肿瘤细胞发生和发展，临床上用于进展性、转移性甲状腺髓样癌(MTC)患者的治疗。

此外酪氨酸蛋白激酶还有AP-23573(deforolimus)、Lonafarinib、Tipifarnib等，总之酪氨酸激酶类抗肿瘤靶点的发现，以及酪氨酸激酶抑制剂药物的研发，为肿瘤治疗领域做出了不可磨灭的贡献。但是存在单靶点或单一的药物治疗不能满足恶性肿瘤的防治需求，以及多靶点药物选择性不高，会攻击非靶向细胞的问题。我们期待在未来会有更多有效的酪氨酸蛋白激酶抑制剂的药物应用肿瘤治疗领域，为癌症病人解除病痛。

[1]酪氨酸蛋白激酶抑制剂的高通量筛选模型[J].