13.6.6步骤6:减低风险值一个可接受的水平
如果RPR超出了步骤1(风险承受能力)中一致同意的值,审核小组决定哪些额外的降低步骤将采取来降低残留风险(补救努力已经完成后的剩余风险)至一个可接受的水平。
在某些情况下,审核小组可以基于一个文件化的风险效益分析来决定去接受已经降低至尽可能低的合理限度(ALARP)的风险。
意外后果规律也应用于变更控制。降低措施的实施可能产生额外风险。因此在降低措施已经实施后重复风险评估过程去确认没有新的风险引入也是很重要的。
13.6.7步骤7:交流残留风险的可接受性至适当等级
变更控制的风险管理过程最后一个步骤是确保任何残留风险的可接受都已经与适当等级的管理层进行了交流。高风险等级的风险交流应该包含高层管理者。
13.7案例研究
为了更好的阐明如何使用FMEA方法去整合质量风险管理进入变更控制,列举了四个案例研究在此。(实施降低措施后评估风险的最后一步没有包含在这些案例中)
13.7.1 Case Study #1: Changing Magnesium Stearate from Bovine to Vegetable-Based
案例研究#1:从来源于牛科动物的硬脂酸镁变更为来源于植物
13.7.1.1 变更描述:为了减少BSE/TSE污染的风险在片剂生产中使用等效量的职务等级的硬脂酸镁替代动物级的。(在生产过程中为了促进压片过程中的润滑硬脂酸镁在片剂最后混合步骤中加入)
供应商建议使用有类似粒度分布和形状的相当等级的物料来使变更的影响最小化。没有对物料放行标准、供应商或生产场地进行变更。
13.7.1.2对关键质量属性的潜在影响:最终混合性能对硬脂酸镁的疏水性很敏感。即使物料可能符合放行标准,一个疏水性稍微不同的替代的物料也可能潜在影响片剂关键质量属性,比如外观、硬度和溶出度(因为会润滑不足或润滑多度)。
润滑不足可能引起压片冲击时粉末粘附从而导致粘结和用于识别药品的印花和或效力的潜在改变。所以字迹模糊的印字都被考虑是关键缺陷。
润滑过度,与疏水性物质在一起的颗粒过度包衣的结果,可能导致溶出度推迟或改变颗粒间的内聚力并对片剂硬度产生不良影响产生软片。
13.7.1.3 计算风险:风险分析(表13.5)导向不可接受中等风险并需要降低计划。在这里假定这些建议措施的实施已被评估为不会产生新的风险。
13.7.1.4 建议的措施:为了确保替换硬脂酸镁在制剂生产中的等效性将生产一个确认批次并对进行外观、硬度和溶出度进行大量分层测试。这个行动的实施将风险降低至尽可能合理可行的低,通过提供数据保证未来生产批次将符合产品质量和法规符合性。
表13.5 变更硬脂酸镁的来源的风险评估
工艺确认(1批)增加对外观、硬度和溶出度的分层中间过程检测
13.7.2 案例研究#2:无菌产品主要要素变更
13.7.2.1 变更描述:替换个别供应商生产的包装容器(玻璃瓶)。可以在不同工厂向其他供应商购买符合现行物料标准(尺寸和化学等效性)的替换的包装容器。
13.7.2.2 潜在影响的关键质量属性(CQAs):引入的生物负载/污染物(现有的清洁和灭菌周期是基于现在停用的瓶)是一个关键质量属性(CQA)可能被一个不同的供应商带来不利的影响。
引入的瓶子的完整性(破碎或裂纹可能导致无菌失效)也可能有不利影响。
13.7.2.3 计算风险:已识别额风险事件(表13.6)的整体风险一般为高,主要因为无菌失效的严重性和发生无菌失效后可检测性等级一般都是高。(在一般(可接受质量等级)AQL测试中,在发生无菌失效后检测到的可能性低)
13.7.2.4 建议的行动:降低风险的建议的行动包括增加进入时质量检查、履行供应商审计/确认、重新实施清洁和灭菌周期验证和至少进行一批次培养基模拟灌装。
13.7.3 案例研究#3:设备变更
13.7.3.1 变更描述:在腐蚀性、温度敏感的药物悬浮固体的合成中,一个350L的带夹套的搅拌反应釜用来加热和搅拌悬浮物。为了增加批量变更为700L反应釜。
13.7.3.2潜在影响的关键质量属性:考虑为对符合产品质量标准(和因此保证患者安全)关键的属性识别如下:
•设备的材质(腐蚀性)
•搅拌流体动力学(流动性、剪切力等)和
•温度均匀性
这些工艺的特性和完整性需要在新设备设计中保持。
表13.6 变更瓶生产商的风险评估 | | | | | | | | | | | | | | | | 供应商已经确认符合同样的尺寸标准和材质要求,QA接收时取样 | | | | | | | | 瓶子引入更高的生物负载;不充分的GMP和生产控制等 | | 供应商声明瓶子符合现行的生物负载标准;进来时IQA检测 | | | | 在采购前实施供应商GMP审计;实施增加的IQA生物负载检测;第一批实施培养基模拟灌装;实施清洁验证研究 | | | | | | 供应商声明脱模剂在其他制药客户那里没有问题,IQA检测 | | | | | | | | | | 供应商声明将提供瓶子充分的包装避免破损;最终产品检测 | | | | 将包装要求写进购货说明中,实施培养基模拟灌装,头三批增加IQA检查 |
13.7.3.3 计算风险:产品搅拌和加热放大的计算的风险考虑为中等,主要因为在购买设备前为此复杂工艺现有的控制措施不需要详细的搅拌设计分析。使用错误材质的风险也考虑为低因为现有控制是有效的(表13.7)。(可检测性等级分为低,因为可检测能力高)
表13.7 变更反应釜的风险评估 | | | | | | | | | | | | | | | | 现行程序需要工程研究、设计确认、开发批次和工艺验证 | | | | 在指定新的搅拌设备前实施细节的3D工程/工艺模拟作为设计确认的一部分 | | | | | | 现行程序需要工程研究、设计确认、开发批次、工艺验证;产品放行检测 | | | | 在指定新的搅拌设备前实施细节的3D工程/工艺模拟作为设计确认的一部分 | | | | | | 现行程序需要工程研究、设计确认、开发批次和工艺验证 | | | | |
13.7.3.4 建议的行为:以下建议开发用来确保质量在变更过程中保持:
• 在设计和购买新反应釜前实施一个详细的3D工程研究。(标准的最好实践分析没有考虑有效以降低产品风险,因为工艺太复杂)
13.7.4案例研究#4:树脂抑制剂(FTA)
13.7.4.1 变更描述:考虑变更用在树脂储存溶液中的抑制剂的浓度来预防生物增长。此树脂被用在制药产品的生产中。为了工艺安全目的去尽可能降低抑制剂浓度是满足需要的。
故障树分析法(FTA)是一个能够用来评估制药生产工艺中的变更对患者安全的影响的技术。故障树分析法(FTA)是从上而下地开发的。这些故障树使用门和事件(块)来建立。在故障树中两个最常用的门是“和”和“或”关卡。作为一个形象化的例子,考虑通过相关FTA(图13.2)中描述的简单的实例。
在此例中,考虑两个事件(或块)组成一个顶部事件(或一个系统)。抑制剂浓度的变更可能影响患者安全(A)可能导致:
• 不可接受的生物生长(B)或
• 化学上改变树脂(C)
如果这些事件(B或C)发生会导致顶部事件(A)发生,于是这些事件(块)使用一个“或”门来链接。如果这些事件中一个比如不可接受的生物生长(B)需要两个其他事件发生,比如
• 抑制剂浓度太低允许细菌生长(D);和
• 细菌出现于可生长的足够浓度内(E)
它们一起发生应该会引其上述事件(B)发生,它们使用“和”门连接。
事件发生的可能性用高中低来描述。允许细菌生长的低抑制剂浓度(D)出现的可能性没有进一步研究被考虑为高。细菌出现在可生长的足够浓度中(E)的可能性为低因为树脂生产中有清洁程序。由于允许不可接受的生长需要同时满足足够低的抑制剂浓度(D)和细菌出现在足够浓度中(E)两个条件,所以整体风险为中。树脂发生化学变化(C)的可能性为低,因为树脂不需要抑制剂用化学方法保护。
FTA的分析图指向结论为关键要素是(D)抑制剂细菌生长。一项研究可以证明抑制剂某些浓度可以足够高可以抑制细菌生长,同时足够低会带来工艺安全方面的担忧。
13.8 结论
整合质量风险管理(QRM)进入变更控制系统包括改进的风险交流、更快和更深入的基于科学的评估和提高的生产率。
整合质量风险管理(QRM)应该不难。日常变更可以从风险的角度首先评估然后通过行政管理比如简单的程序管理。更复杂的变更可以评估并使用通常为工业界所接受的工具比如FMEA或FTA来管理。成功实施的关键包括定义的方法、团队工作和管理层承诺。
质量风险管理(QRM)最终聚焦于对患者的风险上。产品质量和法规符合性可以用来作为患者风险的可以接受的替代。质量风险管理(QRM)的使用向药监当局证明了公司理解其产品且所有工艺都受控。
参考文献
1. FDA Guidance for Industry: Q9 Quality Risk Management, June 2006.FDA工业指南:Q9质量风险管理,2006年6月。
2. FDA Guidance for Industry: Q10 Pharmaceutical Quality Systems, April2009.FDA工业指南:Q10制药质量体系,2009年4月。
3. Procedure For Performing A Failure Mode Effect and CriticalityAnalysis, November United States Military Procedure, MIL-P-16. 实施失效模式影响和关键性分析的程序,1949年12月9,日, 美国军队程序 MIL-P-16。
4. Process Safety Management, OSHA 29 CFR 1910.119.工艺安全管理,OSHA29CFR1910.119。
5. FDA Guidance for Industry: Q8 Pharmaceutical Development, May 2006.FDA工业指南:Q8制药研发,2006年5月。
6. ISO 14971: Medical Devices-Application of Risk Management to MedicalDevices.ISP14971:医疗器械-风险管理在医疗器械上的应用。ISP14971。
|