全球首款「抗新冠病毒口服药」获批，疫苗将成过去式？
当地时间11月4日，英国药品和保健品管理局（MHRA）表示，已批准默沙东和Ridgeback生物制药公司的口服抗病毒药物Molnupiravir，用于治疗有发展为重度风险和/或住院风险的轻度至中度新冠肺炎成年患者。至此，全球首款抗新冠病毒的口服药诞生。而从药物发现到上市，仅用了大约一年半的时间，可谓神速。Molnupiravir研发历程Molnupiravir是核糖核苷类似物 β-D-N4-羟基胞苷 (NHC) 的前药，代号为MK-4482/EIDD-2801。早在2020年3月，美国北卡莱罗纳大学（UNC）的研究者就在bioRxiv上传了一项重要研究结果，该研究结果表明，核糖核苷类似物 β-DN 4-羟基胞苷（NHC，EIDD-1931）对人畜共患病2b 和 2c 组的beta冠状病毒（如：SARS-CoV 2、MERS-CoV、SARS-CoV）具有广谱抗病毒活性。https://pic2.zhimg.com/80/v2-2e8e0b18b19a611b9f253bdd4f4b1bf4_720w.jpg?source=1940ef5c来源：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.19.997890v1
同时，与同为RdRp抑制剂的Remdesivir（瑞德西韦：唯一获批用于新冠肺炎治疗的小分子抗病毒药物）相比，其体外活性更强，并且对Remdesivir耐药的冠状病毒依然有效。随后，默沙东与Ridgeback生物制药公司即开展对Molnupiravir的研究。通过在药智数据全球临床试验数据库检索Molnupiravir，发现Ridgeback分别于2020年4月及6月对molnupiravir开展了Ⅰ期及Ⅱ期临床试验，并分别于2020年8月和2021年2月完成Ⅰ期及Ⅱ期临床试验。https://pica.zhimg.com/80/v2-9e22ba7c4190e73d5b3dc9a7b9f240c1_720w.jpg?source=1940ef5cMolnupiravir全球临床试验 来源：药智数据-全球临床试验数据库
根据Ⅱ期临床试验结果显示，在EIDD-2801（Molnupiravir）800mg治疗组中，治疗后3天，患者可分离复制型病毒概率显著低于安慰剂组（1.9% vs. 16.7%，p = 0.02）。而治疗后5天，400和800mg治疗组患者均无法分离出复制型病毒，安慰剂组仍有11.1%患者可分离出复制型病毒（p = 0.03）。而Molnupiravir的Ⅲ期临床试验，由于在中期数据分析时，获得了超出预期的结果，默沙东与FDA沟通后于10月初宣布提早终止该试验。根据Ⅲ期试验中期分析显示，Molnupiravir治疗组的住院或死亡率为7.3%（28/385），对照组的住院或死亡率为14.1%（53/377），Molnupiravir降低了50%的住院或死亡率，p=0.0012。且在死亡率上，治疗组没有死亡，对照组有8例死亡。同时，安全性方面，Molnupiravir治疗组与安慰剂组出现的任何不良事件（35% vs. 40%）差异均无统计学意义。
Molnupiravir为何成为重磅？迄今为止，已经获批用于COVID-19的治疗药物，包括吉利德的同靶点抗病毒药物 Remdesivir (瑞德西韦)和各种单抗药物，都是通过注射给药，对于无需住院的轻症患者使用不便。而Molnupiravir的上市，将大大提高新冠肺炎患者的用药可及性。同时，相比注射剂，口服小分子药物也更容易大规模生产。因此，则可与新冠疫苗一同发挥“没病预防，有病治病”的作用，而实现对全球新冠肺炎疫情的控制。另外，疫情之初，Remdesivir也被视为“人民的希望”，收到业界的广泛关注，并成为FDA批准的第一个用于新冠肺炎治疗的小分子抗病毒药物。然而，后续因临床疗效、耐药性、毒副作用等备受质疑。但Molnupiravir则无论在疗效还是安全性上，均超越Remdesivir。
Molnupiravir改变游戏规则，疫苗成为过去？在10月初，Molnupiravir的Ⅲ期试验结果公布时，就对新冠领域相关企业，包括疫苗研发生产企业，产生了极大的冲击，股价应声下跌。而此次在英国获批，也不例外。对于英国率先批准该药，其卫生部长Sajid Javid说：“这将是游戏规则的改变者，那些最脆弱和免疫功能抑制的人很快就能接受这一创新性治疗”。的确，Molnupiravir是游戏规则的改变者，但却是对患者，对全球疫情控制，并非对疫苗。感染前和感染后的“防+治”才是王道。同时，Molnupiravir也并非对所有新冠病毒感染者有效。根据抗病毒药物的特点，在感染早期，病毒快速复制的阶段，抗病毒药物的介入方能有效阻断病毒，因此抗病毒药物使用的最佳时间是在感染的前几天。可以看到，Molnupiravir的获批适应症也是轻度至中度新冠肺炎。
总结Molnupiravir获批只是第一步，此前默沙东已经申请了FDA的紧急授权，获批也将指日可待，欧盟也激活了对Molnupiravir的审核程序。而在产量方面，默沙东也已授权印度仿制药公司进行仿制，同时，默沙东还公开表示，允许105个低收入和中等收入国家生产Molnupiravir并免除专利费用，该药在美国一疗程需要712美元，在这些国家可能只要8美元。这样看来，疫情的游戏规则是快改变了。
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