肝癌疾病及靶向药物治疗综述
点击查看更多专业内容1.1 疾病概述原发性肝癌（PLC）是目前我国第 4 位常见恶性肿瘤及第 2 位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康。主要包括肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）、肝内胆管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和 HCC-ICC 混合型3种不同病理学类型，3者在发病机制、生物学行为、组织学形态、治疗方法以及预后等方面差异较大，其中 HCC占 85%～90%。肝细胞癌（HCC）病因尚未清楚，HCC分子发病机制及其复杂，涉及多条信号通路：（1）信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活（如EGFR,Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt 等途径）。（2）新生血管异常增生（如VEGFR途径），促进肿瘤生长及进展。慢性乙型肝炎病毒感染（HBV）是最常见原因,研究表明HBV感染者每十年有5%可发展为肝细胞癌,是无HBV感染者的100倍。慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染和非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）也是引发肝细胞癌的高危因素。肝细胞癌的临床表现：按病理形态，可分为巨块型，结节型和弥漫型；按肿瘤大小可分为：微小肝癌（直径≤2cm），小肝癌（＞2cm ≤5cm），大肝癌（＞5cm ≤10cm）和巨大肝癌（大于10cm）;按生长方式分为：浸润型，膨胀型，浸润膨胀混合型，弥漫型；根据癌细胞分化程度：Ⅰ级为高度分化，Ⅱ Ⅲ级为中度分化，Ⅳ级为低度分化。1.2流行病学分析肝细胞癌通常发生在慢性肝病的背景下，其发病率取决于宿主、疾病和环境因素之间的复杂相互作用。肝细胞癌占全球原发性肝癌80%以上。我国是原发性肝癌高发地区，在中国，肝癌（HCC）每年发病46.6万人，死亡42.2万人，均位居全球第一。 肝癌高危人群主要包括：具有乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）和（或）丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）感染、过度饮酒、非酒精性脂肪性肝炎、长期食用被黄曲霉毒素污染的食物、各种其他原因引起的肝硬化、以及有肝癌家族史等人群，尤其是年龄>40岁的男性风险更大。表1 流行病学研究情况
发病率或患病率在慢性HBV或HCV感染的肝硬化患者中，肝癌的年发病率为2-5%
地区发病率较高的区域包括东亚和撒哈拉以南非洲，中等发病地区包括西非、东南亚部分地区和美拉尼西亚，低发病率地区包括澳大拉西亚、北美和西欧。在HBV高发区，例如亚洲，肝癌的5年累积风险估计为15%，在西部地区为10%。
人群的特点目前在男性和女性中的发病率分别位居第五和第九位，男性的肝癌发病率是女性的2-4倍。男性中风险因素的患病率较高，如病毒性肝炎、酗酒、吸烟和铁储存增加。对来自14个国家42个地点的18031名HCC患者进行的HCC桥梁研究显示，日本、欧洲和北美的HCC诊断平均年龄分别为69岁、65岁和62岁，而韩国和中国的平均年龄分别为59岁和52岁。
主要发病原因慢性乙型肝炎病毒感染（HBV）是主要危险因素，占病例的50%以上，感染通常发生在分娩或儿童早期。慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染占病例的25%，非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）分为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；主要风险为非酒精性脂肪性肝病会转化为肝硬化从而变成肝细胞癌，也是肝移植增长最快的适应症。
1.3临床诊断结合肝癌发生的高危因素、影像学特征以及血清学分子标志物、肝占位性病灶或肝外转移灶活检或手术切除组织标本，经病理组织学和（或）细胞学检查对肝癌做出临床诊断。（1）有乙型病毒性肝炎或丙型病毒性肝炎，或有任何原因引起肝硬化者，至少每隔 6 个月进行 1 次超声及血清 AFP 检测，发现肝内直径≤2cm 结节， 动态增强 MRI、动态增强 CT、超声造影或肝细胞特异性对比剂 Gd-EOB-DTPA 增强 MRI 4 项检查中至少有 2 项显示动脉期病灶明显强化、门静脉期和（或） 平衡期肝内病灶强化低于肝实质即“快进快出”的肝癌典型特征，则可做出肝癌的临床诊断；对于发现肝内直径＞2cm 结节，则上述 4 种影像学检查中只 要有 1 项典型的肝癌特征，即可临床诊断为肝癌。 （2）有乙型病毒性肝炎或丙型病毒性肝炎，或有任何原因引起肝硬化者，随访发现肝内直径≤2cm 结节，若上述 4 种影像学检查中无或只有 1 项检查有典型的肝癌特征，可进行肝病灶穿刺活检或每 2～3 个月的影像学检查随访并结合血清 AFP 水平以明确诊断；对于发现肝内直径＞2cm 的结节，上述 4 种影像学检查无典型的肝癌特征，则需进行肝病灶穿刺活检以明确诊断。 （3）有乙型病毒性肝炎或丙型病毒性肝炎，或有任何原因引起肝硬化者，如血清 AFP 升高，特别是持续升高，应进行影像学检查以明确肝癌诊断；如未发现肝内结节，在排除妊娠、慢性或活动性肝病、生殖腺胚胎源性肿瘤以及消化道肿瘤的前提下，应密切随访血清 AFP 水平以及每隔 2～3 个月进行 1 次影像学复查。肝癌分期：结合中国的具体国情 及实践积累，依据病人一般情况、肝肿瘤情况及肝功能情况，建立中国肝癌的分期方案（CNLC）。 表2 中国肝癌的分期方案（CNLC）
分期（CNLC）体力活动状态（performance status，PS）肝功能肿瘤数目最大直径有无转移
Ia 期0～2 分Child-Pugh A/B 级单个肿瘤最大直径≤3cm无血管侵犯和肝外转移
Ib 期0～2 分Child-Pugh A/B 级单个肿瘤最大直径＞3cm无血管侵犯和肝外转移
IIa 期0～2 分Child-Pugh A/B 级2～3 个肿瘤肿瘤直径不论无血管侵犯和肝外转移
IIb 期0～2 分Child-Pugh A/B 级肿瘤数目≥4 个肿瘤直径不论无血管侵犯和肝外转移
IIIa 期0～2 分Child-Pugh A/B 级肿瘤情况不论肿瘤直径不论有血管侵犯而无肝外转移
IIIb 期0～2 分Child-Pugh A/B 级肿瘤情况不论肿瘤直径不论血管侵犯不论、有肝外转移
Ⅳ 期3-4分Child-Pugh c 级肿瘤情况不论肿瘤直径不论血管侵犯不论、肝外转移不论
图1 中国肝癌临床分期及治疗路线图
资料来源：卫健委原发性肝癌治疗规范（2019）1.4临床治疗在肝癌的治疗方案当中，外科治疗是肝癌病人获得长期生存最重要的手段，主要包括肝切除术和肝移植术。但在后续的系统治疗，其化疗药物主要分为靶向治疗药物与免疫治疗制剂，作为一线，二线治疗。索拉非尼在独占治疗市场10多年后迎来了爆发式发展，在靶向药物方面批准了仑伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼；在免疫治疗方面则批准了帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗、卡瑞利珠单抗；还有雷莫芦单抗等等都先后获批登场，药物治疗格局随之改变。1.4.1 外科治疗手术切除是一种潜在的治愈方法，但几乎70%的患者在切除后发展为复发的肝癌。手术切除的优点之一是可以获得手术组织病理标本，这有助于预测HCC复发的风险。（1）肝切除术表3 肝切除治疗基本原则
基本原则（1）彻底性：完整切除肿瘤，切缘无残留肿瘤
(2）安全性：保留足够体积且有功能的肝组织（具有良好血供以及良好的血液和胆汁回流）以保证术后肝功能代偿，减少手术并发症、降低手术死亡率。
（3）足够肝脏功能，单发肿块，没有大血管侵犯
表2-4 肝切除治疗适应症
适应证（1）肝脏储备功能良好的 CNLC Ia 期、Ib 期和 IIa 期肝癌是手术切除的首选适应证。
（2）对于 CNLC IIb 期肝癌病人，在多数情况下手术切除疗效并不优于 TACE 等非手术治疗。但如果肿瘤局限在同一段或同侧半肝者，或可同时行术中射频消融处理切除范围外的病灶，即使肿瘤数目＞3 个，手术切除有可能获得比其他治疗方式更好的效果，因此也推荐手术切除，但需更为谨慎的术前评估。
（3）对于 CNLC IIIa 期肝癌。
（2）肝移植术肝移植是肝癌根治性治疗手段之一，尤其适用于肝功能失代偿、不适合手术切除及局部消融的早期肝癌病人。符合UNOS标准（[单个病灶≤5cm或2～3个病灶≤3 cm]）的患者应该考虑行肝移植（尸体或活体捐献）。原发肿瘤的复发是肝癌肝移植术后面临的主要问题，其危险因素包括肿瘤分期、血管侵犯、血清 AFP 水平、免疫抑制剂累积用药剂量等。措施：（1）早期撤除或术后无激素方案；（2）减少肝移植后早期钙调磷酸酶抑制剂的用量；（3）肝癌肝移植术后采用 mTOR 抑制剂的免疫抑制方案（如雷帕霉素、依维莫司）亦可能减少肿瘤复发，提高生存率。1.4.2局部消融治疗因肝癌病人大多合并有肝硬化，或者在确诊时大部分病人已达中晚期，能获得手术切除机会的病人仅 20%～ 30%。近年来广泛应用的局部消融治疗，具有对肝功能影响少、创伤小、疗效确切的特点，使一些不适合手术切除的肝癌病人亦可获得根治机会。局部消融治疗是借助医学影像技术的引导对肿瘤靶向定位，局部采用物理或化学的方法直接杀灭肿瘤组织的一类治疗手段。消融的路径有经皮、腹腔镜、或开腹 3 种方式。表4 常用消融治疗手段
消融手段特点
射频消融
（RFA）操作方便、住院时间短、疗效确切、可控性好
微波消融（MWA）消融效率高、所需消融时间短、能降低 RFA 所存在的“热沉效应”，对于血供丰富的较大肿瘤以及临近血管肿瘤显示出优势，治疗时间短且不受体内金属物质影响
无水乙醇注射治疗（PEI）对直径≤2cm 的肝癌消融效果确切，安全，特别适用于癌灶贴近肝门、胆囊及胃肠道组织等高危部位
1.4.3经动脉化疗栓塞术动脉介入治疗包括经动脉单纯栓塞（TAE）、化疗栓塞（经动脉化疗栓塞(TACE)和药物释放珠的TACE(DEB-TACE)）和钇-90 微球的放射栓塞。其中肝动脉化疗栓塞(TACE)是中期肝癌患者的有效治疗选择，是肝移植患者中最常用的局部治疗方法，以防止肿瘤进展。
1.4.4放射治疗放射治疗分为外放疗和内放疗。外放疗是利用放疗设备产生的射线（光子或粒子）从体外对肿瘤照射。内放疗是利用放射性 29 / 75核素，经机体管道或通过针道植入肿瘤内。
1.4.5系统治疗早期阶段的肝细胞癌可通过多种手段治疗，包括手术切除、射频消融术、无水乙醇注射术、化疗栓塞治疗等等。肝癌患者中，仅有20%可以接受手术治疗，但手术切除的5年生存率不理想，＞70%患者在5年内出现复发。同时，超过80%患者一经发现就属于晚期，治疗方案选择非常有限，预后较差。目前，HCC的一线治疗药物少，可选方案有限，客观缓解率低，生存获益有限。一线治疗失败后，二线治疗捉襟见肘，药物可及性差。（1）HCC治疗路径梳理
图2HCC患者治疗路径分析
（2）治疗药物分析-多靶点激酶抑制剂索拉非尼（sorafenib） 索拉非尼是全球首个获批上市的口服多靶点激酶抑制剂，由拜耳研发，2005年获FDA批准上市，2006年获得中国药监局批准进入中国市场，用于治疗不能手术的晚期肝癌患者。作用机制：通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。临床局限性：（1）客观有效率低（约<10%）、主要症状无改善。（2）缺乏疗效预测分子标记（3）毒副反应明显；由于受到竞品冲击，2016年开始，索拉非尼全球销售额走“下坡路”，反被纳入2017版国家医保目录后实现了进一步放量，在2019年又重回了市场地位。
仑伐替尼/乐伐替尼 （Lenvatinib） 日本卫材研发的多靶点酪氨酸酶抑制剂仑伐替尼，仑伐替尼于2018年8月获FDA批准用于一线治疗无法切除的肝细胞癌（HCC），2018年9月中国获批上市。在一线治疗不可 切除肝细胞癌的III期全球临床试验(REFLECT研究和索拉菲尼对照的非劣效试验中，首要终点OS分别为OS为13.6个月vs 12.3个 月。次要终点均显著优于索拉非尼组。中位PFS分别为7.4个月和3.7个月，中位TTP分别为8.9个月和3.7个月,ORR分别为24%和9%）。仑伐替尼在多种靶点的IC50均明显低于索拉非尼说明仑伐替尼激酶抑制效果较索拉非尼强
瑞戈非尼（Regorafenib） 瑞戈非尼在2017年FDA批准用于晚期肝癌二线治疗，是首个获批的多靶点肝癌二线用药。作用靶点为：VEFGR1-3、带有免疫球蛋白的酪氨酸激酶和表皮生长因子同源域2(Tie-2)、PDGFR-β、c-kit、RET、RAF-1和BRAF激酶，适用于既往接受过索拉非尼治疗的 CNLC IIb、IIIa 和 IIIb 期肝癌病人，其MOS为10.6个月，客观缓解率11%，而安慰剂只有4%；疾病控制率瑞戈非尼达到了65%，安慰剂只有36%。在RESORCE试验中，在服用瑞戈非尼的第一周期内出现手足皮肤反应的患者，与没有服用瑞戈非尼的患者相比，有14.1个月的MOS比6.6个月的MOS更好，这使得瑞戈非尼对于那些可以长期服用索拉非尼的患者来说是一个很好的选择。用法为 160mg，每日 1 次，连用 3 周，停用 1 周。在我国，初始剂量可采用一次 80mg 或 120mg，每日 1 次，根据病人的耐受情况逐渐增量。常见不良反应是高血压、手足皮肤反应、乏力及腹泻等。
卡博替尼（Cabozanix） 卡博替尼于2019年1月14日获FDA批准，用于接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者的二线治疗，是一种c-MET、VEGFR1/2/3、ROS1、RET、AXL、NTRK、KIT的多靶点激酶抑制剂，FDA获批 甲状腺髓样癌、晚期肾细胞癌、晚期肝细胞癌，是适应症广泛的同时副作用又较为明显二线用药。CELESTIAL研究是一项随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验卡博替尼组有更长的中位OS（10.2vs8.0个月）和中位PFS（5.2vs1.9个月）， 卡博替尼组中高度不良事件的发生率约为安慰剂组的两倍，但总体可控。（2）其他二线治疗药物美国 FDA 批准纳武利尤单克隆抗体（Nivolumab）和帕博利珠单克隆抗体（Pembrolizumab）用于既往索拉非尼治疗后进展或无法耐受索拉非尼的肝癌病人。纳武利尤单抗是第一被批准用于肝癌治疗的PD-1抑制剂，试验中的数据显示，用于未经索拉非尼治疗患者客观缓解率达22.5%，对索拉非尼耐药患者使用时客观缓解率为18.7%；帕博利珠单抗是市场上风头最劲的PD-1抑制剂，目前已经有了20个适应症。在肝癌方面主要用于二线治疗使用。客观缓解率为17.3%，中位无进展生存期达4.9个月，中位总生存期达12.9个月。
1.4.6免疫联合治疗（1）阿特珠单抗联合贝伐珠单抗：抗血管生成治疗可以改善肿瘤的微环境，增强PD-1/PD-L1抑制剂抗肿瘤的敏感性，继而提高其疗效。是不可切除的HCC的潜在的一线治疗选择。（2）阿特珠联合贝伐单抗： Atezolizumab联合 Bevacizumab在未经系统治疗过的、无法手术切除的肝细胞癌患者中相比索拉非 尼显著改善OS和PFS两个主要研究终点，成功打破 了肝细胞癌一线12年的沉寂。（3）帕博利珠单抗（K药）联合仑伐替尼（Keynote-524）（4）在2019年AACR大会上关于帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗不可切除肝细胞癌的安全性和疗效的研究（n=30）， 结果显示联合疗法达到了60%的有效率和93.3%的疾病控制率，有望为不可切除或晚期HCC患者带来疗效更优的一 线治疗选择， K药+仑伐替尼治疗晚期肝癌已经获得FDA授予突破性疗法认定。在2019 ESMO 1b期研究数据更新 中(n=67），该组合的一线治疗ORR达到44.8%，DCR为82.1%，中位DOR为18.7个月。 file:///C:\Users\ADMINI~1\AppData\Local\Temp\ksohtml2436\wps6.png（5）纳武利尤单抗+伊匹木单抗：2019ASCO首次报道了PD-1抗体纳武利尤单抗（Nivolumab）联合CTLA-4抗体伊匹单抗（Ipilimumab）用于索拉非尼经治晚期HCC的疗效和安全性。共148例索拉非尼经治的患者参与随机分组，截至2018年9月，在索拉非尼经治HCC患者中，纳武利尤单抗+ 伊匹木单抗联合方案取得了有临床意义的疗效，且安全性可耐受，ORR是纳武利尤单抗单药的2倍。（5）卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（6）瑞利珠单抗联合FOLFOX4方案（氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂）
1.4.7国内治疗研发进展国家药品监督管理局通过优先审评审批程序批准苏州泽璟生物制药股份有限公司申报的1类创新药甲苯磺酸多纳非尼片（商品名：泽普生）上市。国产肝癌靶向药物——多纳非尼与索拉非尼对比，多纳非尼是是一款BRAF/PDGFR/VEGFR 抑制剂，也是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者，该品种上市为肝细胞癌患者提供了一种新的治疗选择。多纳非尼的获批，主要是基于一项在中国人群中进行的多纳非尼与索拉非尼一线头对头治疗晚期肝癌的III期临床研究——ZGDH3研究。ZGDH3研究入选2020 ASCO年会口头报告，研究结果显示，多纳非尼组的中位生存期（OS）为12.1个月，高于索拉非尼组的10.3个月；多纳非尼组和索拉非尼组的中位无进展生存期分别为3.7个月和3.6个月，疾病控制率分别为30.8%和28.7%，客观缓解率分别为4.6%和2.7%，均无显著差异。在2020年ASCO会议公布了一线治疗晚期肝细胞癌的临床研究数据。多纳非尼低毒高效的特性撼动了索拉非尼的一线地位，相信会为给更多肝癌患者带来长生存的希望。2020年3月4日，江苏恒瑞医药股份有限公司宣布其自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（商品名：艾瑞卡）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗。这也是中国首个获批肝癌适应证的PD-1抑制剂，也代表我们国内患者可以享受到国内的高端科技和先进药物，另外国产药物也会比进口药物价格上要便宜一些。
1.5治疗费用由于肝癌早期几乎没有症状，大部分肝癌被发现时已经进入中晚期，治疗的难度非常大。表5 治疗费用情况
治疗方式优点缺点治疗费用适用病人
肝脏移植治疗肝癌效果好费用高昂；自愿捐献肝脏的人少；手术风险高；后期病人需要终身服用免疫抑制剂。50万元以上经济条件比较好；肝癌早期但是由于肝硬化太严重不适合肝癌切除手术的小肝癌病人（单个肿瘤直径不超过5cm，或肿瘤数目不超过3个，最大直径不超过3cm
手术切除治疗效果接近肝移植治疗效果；费用远远低于肝移植；不用排队等待。如果肝硬化太严重，或者肝癌太大，肝癌切除后剩下的肝脏体积太小，则不适合肝癌切除手术。6-8万元一般情况良好，能够耐受肝癌切除手术的患者；肝硬化不严重，肝脏储备功能良好，估计肝癌切除后剩余的肝脏够用的患者。
肝动脉化疗栓塞术微创手术，创伤小，恢复快，病人痛苦小，治疗费用低效果不及肝移植和肝癌切除手术，为保证效果好，得多次治疗维持。3万元左右不愿接受手术或无法耐受肝移植或肝癌切除手术的早期肝癌（直径不超过3cm）患者；中晚期肝癌愿意接受姑息性治疗的患者；有多个肝癌病灶，无法切干净的患者；肝癌意外破裂出血的患者；肝癌切除术后，进行巩固治疗的患者。
局部消融微创手术，创伤小，恢复快，病人痛苦小，费用低。效果不及肝移植和肝癌切除手术，为保证效果好，推荐至少做2~3次。2万元左右不愿接受手术或无法耐受肝移植或肝癌切除手术的早期肝癌（直径不超过3cm）患者；中晚期肝癌愿意接受姑息性治疗的患者。
靶向药物治疗不用承担手术的风险和痛苦靶向药价格昂贵，可能出现腹泻、体重下降、手足综合征、皮疹、高血压等不良反应。8-10万（3个月）中晚期肝癌，约70%的患者有效。
1.6小结索拉非尼作为治疗肝细胞癌的系统治疗一线药物有举足轻重的地位，肝癌是目前我国第 4 位常见恶性肿瘤及第 2 位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康，其中主要以肝细胞癌占90%，而肝细胞癌占全球原发性肝癌的80%以上，慢性肝炎为肝细胞癌主要的诱导因素。在肝癌治疗中，外科治疗为主要的治疗手段，但外科治疗后，复发率达到70%以上。索拉非尼作为一种酪氨酸激酶抑制剂，在2007年食品和药物管理局(FDA)批准为治疗HCC的一线系统疗法，独占肝癌治疗市场10余年，但2018年仑伐替尼的获批用于治疗肝癌，并成功在国内上市，其治疗效果不逊色于索拉非尼；在靶向药物方面批准了仑伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼；在免疫治疗方面则批准了帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗、卡瑞利珠单抗；还有雷莫芦单抗等等都先后获批登场，药物治疗格局随之改变。给患者带来了新的选择与治疗机会。免疫联合治疗有望开启新篇章，免疫疗法+抗血管生成物（阿特丽珠单抗+贝伐单抗）的治疗将驱动肝癌治疗进入免疫2.0时代；局部治疗与系统治疗互不可缺，化疗、靶向治疗、免疫治疗可以起到相互协同作用，肝癌联合治疗的春天已经到来。治疗费用方面，随着国家政策的推动，与国内医药企业的研发，索拉非尼作为主要一线用药在2019年其价格都在政策的驱动下有了大幅度下降，所以随着国内仿制药的上市将会给肝癌患者们在昂贵的肿瘤治疗药物方面带来新的选择。
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