雷西纳德(Lesinurad)研究报告 尿酸盐重吸收转运子(URAT1)抑制剂
雷西纳德(Lesinurad)研究报告 尿酸盐重吸收转运子(URAT1)抑制剂雷西纳德(Lesinurad)是阿斯利康(AZ)研发，全球首个上市的尿酸盐重吸收转运子(URAT1)抑制剂。分别于2015年底，2016年初获得美国FDA和欧盟EMA的上市批准，联合黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOI)用于治疗高尿酸血症相关的痛风。刚上市不久，AZ公司就将雷西纳德的美国、欧洲及拉丁美洲的专利权出售给其他制药公司，调整产品线。
在中国，雷西纳德至今只有1家进口(原研公司阿斯利康及旗下的Ardea Biosciences公司)，申报临床(受理号为JXHL1500244)，目前处于在审评中。至今没有国内厂家申报3.1类仿制。
雷西纳德化合物本身有专利保护，专利到期日为2025年8月25日。针对该专利是否符合专利法第二十六条第三款的说明书公开充分的要求，实质审查的审查员与复审合议组成员观点不同，即不同的审查员对其观点不同。因此，挑战专利成功具有一定的可能性。
原研公司针对该药物进行化合物、结构类似物、盐、晶型、制备方法和治疗方法进行了专利布局。其中授权的专利技术主题有：化合物、结构类似物、盐和晶型。部分结构类似物的专利由于撤回或放弃而失效。
针对雷西纳德，除原研公司进行申请专利外，其他申请专利的公司大部分是中国国内的公司或个人，只有少量的美国公司进行了专利申请，其关注的还是联合用药。因此，从专利公开的内容看，中国公司是该药物开发的主力，例如苏州鹏旭医药科技有限公司、张远强等。
非原研公司在中国的专利申请中，有一部分是涉及结构改造化合物，该类专利应当对仿制药的开发没有形成专利障碍。
从中国授权的专利内容看，现在主要是原研公司的授权专利较多，非原研公司的授权专利中仅有苏州鹏旭的有关制备过程的中间体的专利权会对仿制药的开发形成一定的专利障碍。而专利权人为“张远强”的结构改造化合物专利对仿制药的开发不会有专利障碍。
从整体上看，到目前为止，针对该药物的专利申请分为两类：一类是针对药物本身的专利申请包括核心化合物专利以及外围的晶型、制备方法、制剂等;另一类是针对其的结构改造化合物。明显地，第一类将成为仿制药公司应当关注的重点，关注其授权范围，谨防侵权，同时关注该区域中没有布局的空白区域进行适当的专利申请，形成自主知识产权。
合成雷西纳德的关键点是三唑环的合成及溴原子的引入。经综合分析原研路线存在以下不足：
1)反应过程中用到硫光气，毒性大，操作不便;2)溴原子的引入是通过氨基经重氮化转化而来，操作复杂且原料昂贵，不易降低成本;3)大部分中间体合成，都需要通过柱层析进行纯化。之后的优化路线收率较高，避免了原研路线中毒性大且不易操作的硫光气的使用，及不使用重金属及对环境危害的溶剂，且中间体和产物分离纯化较为容易，但关键起始物料不易得。如果要突破原研公司及相关专利的壁垒，还需要着手构思如何高效合成溴代三唑硫醇片段。
雷西纳德(商品名Zurampic)用于治疗高尿酸血症痛风患者的获批，主要基于3个随机的，联合XOI的III期临床(试验CLEAR1和CLEAR2中XOI是allopurinol，CRYSTAL中XOI是febuxostat)。受试者分别有511人，510人和516人。Zurampic剂量分200mg，400mg与安慰剂对照。治疗期长达11.2个月。3个临床结果均显示：雷西纳德组的疗效优于安慰剂对照组。
据统计，62%的患者出现了轻微或严重的肾损伤(eCLcr 低于90 mL/min)，79%的患者都至少出现了一种并发症，如高血压(65%)，高脂血症(45%)，糖尿病(17%)和肾结石(12%)。
Zurampic导致肾中尿酸排泄的增加，这可能会导致肾事件，包括血清肌酸酐的短暂增加，肾相关的不良反应，以及肾结石。400mg Zurampic作为单一疗法或与黄嘌呤氧化酶抑制剂组相比，肾不良反应频繁发生。
据统计，全美约有830万名痛风患者，患病率约为3.9%。而法国，英国，德国的痛风患病率分别为0.9%，1.4%-2.5%，1.4%。中华医学会发出红色预警，痛风发病率每年以9.7%的速度大幅度上升。目前我国高尿酸血症患者人数已达1.2亿，其中痛风患者近8000万人，呈现出年轻化趋势。
由于刚上市半年，AZ公司年报中未提及雷西纳德的销售额。据预测雷西纳德的市场峰值有望突破10亿美元，成为阿斯利康痛风管线的重磅药物。
此外，我们统计了全球临床在研的用于治疗痛风或高尿酸血症的URAT1抑制剂，见表4-1。目前有2个URAT1抑制剂处于临床II期，1个处于临床I期，2个临床II期终止，进展最快的还是AZ的同靶点药物。
目前，国内痛风药物市场主要品种包括苯溴马隆，非布司他，别嘌醇，秋水仙碱等。苯溴马隆是当前国内痛风市场的主要品种。米内网数据显示2015年四大终端痛风市场规模约4亿元。截至2016年8月，只有雷西纳德的原研进口公司阿斯利康向CDE申报临床。并未有国内厂家申报3.1 类仿制。而国内痛风市场潜力巨大，亟需新品种上市。因此，雷西纳德的仿制开发有着可观的市场前景。
国内首个1.1类靶向URAT1的抗痛风药，是由江苏恒瑞开发的SHR4640，2015年7月获批临床，目前国内处于临床I期，尚未招募患者(中国临床试验登记号CTR20150723)，如果进展顺利将抢先雷西纳德占领国内痛风市场。以上信息由医药供应平台药智通整理。
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