我国新的和严重的药品不良反应报告现状及障碍分析（上）

tangminsky · 发表于 2011-6-1 23:28:27

中国药科大学国际医药商学院王文沛邵蓉

发布时间:2011-06-01

　　摘要：目的了解我国新的和严重的药品不良反应报告工作面临的障碍，促进有关部门做好此类报告工作。方法采用文献研究和比较研究的方法，了解国内外对新的、严重的药品不良反应报告制度的相关规定，分析我国此类报告工作存在障碍的成因。结果与结论社会发展阶段制约、报告主体认知度低、制度不健全、报告途径受阻等是这类报告比例偏低的根本原因，需要从以上方面着手改善。

　　关键词：药品不良反应报告，新的和严重的，障碍

　　近年来，药品不良反应（ADR）报告与监测工作越来越得到药品监管部门的重视，它为评价、整顿和淘汰高风险药品提供临床依据，为临床安全用药提供指导，是药品风险管理的重要环节。ADR报告是进行ADR分析评价的基础，其中新的和严重的报告数量及比例是影响ADR报告系统敏感度的重要指标之一。虽然我国ADR报告的数量已经达到了世界卫生组织（WHO）每百万人口200-400份的要求[1]，但是新的和严重的报告比例远低于WHO规定的30%的标准[2]，导致警戒效能不强，难以满足利用监测体系发现信号进而开展药品风险管理的要求。

　　1
新的和严重的ADR概述

　　1.1
新的ADR

　　《药品不良反应报告和监测管理办法》（简称《办法》）[3]规定：新的ADR是指药品说明书未载明的不良反应。WHO的《药品不良反应监测和报告指南》（简称《指南》）中[4]，新的ADR（unexpected adverse reaction）即“意外的ADR”，是指“该不良反应的性质和严重程度在药品标签或上市许可中未描述到，或即使与标签中提到的不良反应在症状上和病理学上相关，但是又由于更严重和更具有特性而有所不同”。按照此定义，假如标签中仅仅提到了肝酶上升或肝炎，肝坏疽就是意外不良反应。该定义比我国的相关定义更为全面和严谨。

　　1.2
严重的ADR/ADE

　　《办法》中指出：“药品严重ADR是指因服用药品引起以下损害情形之一的反应：引起死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残；对器官功能产生永久损伤；导致住院或住院时间延长”。

　　WHO的《指南》定义了严重不良事件（AE）的情形：指在用药物治疗期间发生的任何不良的医疗事件，与药品本身不一定存在关联，而严重不良事件的情形除了不包含“致癌、致畸”，其他则与《办法》中严重ADR的情形基本相同。WHO认为，在进行ADR/ADE报告时，往往都是可疑的（suspected）ADR，所以定义“严重AE”更符合开展工作的实际情况。

　　1.3
报告新的和严重的ADR/ADE的意义

　　该《指南》还指出：若通过多份报告发现病例报告事件与某药品之间有必然联系，且是先前未知或未被描述过的，那么我们便获得了一个有效“信号”（Signal），ADR信号的获得取决于AE的严重程度和报告中所含信息的质量。可见，已知的ADR报告并不是一个有效的信号，新的和严重的报告才是有效预警信号的来源。

　　药品上市后，某些未知或严重的ADR不容易被发现，其对人体生命健康的威胁更大，一旦发现这类新的和严重的药品安全隐患，便需要重新对药品的风险/效益进行综合、定性或定量评价，以确定采取何种控制措施。对上市药品采取警示、修改说明书、撤市等措施，往往都是因为在ADR监测中发现了新的、严重的不良反应[5]，因此这类报告是ADR监测系统最需要关注的。

　　2
我国新的和严重的ADR/ADE报告现状

　　2.1
新的和严重的ADR报告的相关法律规定

　　我国《办法》第十三条规定：药品生产、经营企业和医疗机构对于新的和严重的ADR应于发现之日起15日内报告；第十五条规定：新药监测期已满的药品，报告该药品引起的新的和严重的ADR；第十六条规定：进口药品在我国首次进口满5年的，报告该进口药品发生的新的和严重的ADR，代理商对进口药品在其他国家和地区发生新的或严重的ADR要在一个月内报告至国家ADR监测中心。欧盟、美国、日本等地区对于意外且严重的药品不良反应的报告时限也都是自发现之日起15个自然日之内；澳大利亚甚至要求报告主体在72小时之内报告严重的非预期的药品不良反应[6]。

　　2.2
新的和严重的ADR报告现状

　　2.2.1
病例报告的实际范畴

　　由于实际工作中ADR监测中心收集到的报告大都是可疑病例，因此WHO要求的新的和严重的ADR报告比例显然指的是可疑的报告比例。不合格药品或不合理用药造成的严重报告虽然不属于ADR监测的范畴，但却不可避免地存在于报告系统之中。而且有越来越多的国家和地区已经扩大了ADR监测的内容，明确只要是使用药品期间发生的问题都可以上报。例如美国的自愿报告系统就是这样。

　　2.2.2
我国新的和严重ADR病例报告比例偏低

　　WHO认为，成熟的ADR监测系统中新的、严重的报告比例应达到30%以上。而2009年我国新的、严重的ADR报告比例仅为14.8%[7]。笔者通过查询部分省份的ADR监测中心网站，发现不同地区新的和严重的ADR报告也有所差别。例如：广东省清远市2010年第一季度的比例不到10%[8]；同年，江苏省前三个季度的比例为16.1%，但有部分城市接近30%的标准[9]。

　　就不同省份进行总体比较，发现参与在线呈报单位数越多的省份，报表数量越高，新的和严重的报表所占比例也越高。但就同一省份的不同地市比较，某一地市参与在线呈报单位数越多，报表的数量不一定越多，新的和严重的报表数量也不一定越多。从江苏省的统计报表中还可发现，经济较为发达的苏南大部分城市新的和严重的报表比例普遍低于经济相对滞后的苏北大部分城市。

　　由此笔者推论：并不能单纯根据新的和严重的报告比例高，就判定该区域药品不良反应监测工作做得更好。参与在线报告单位数量整体偏高的省份，反映出其对ADR监测工作的重视程度较高，报告主体对ADR报告的认识较全面，因而新的和严重的报告数量相对较多，比例也较高。另外，行政区域内医药产业整体成熟度、人口数量与此类报告的数量也存在一定的正相关。而在同一省份内，由于报告主体的认知度、相关部门对监测工作的重视程度等差异不显著，因而新的和严重的报告比例存在差异则反映出不同地市的新的和严重的ADR/ADE发生的实际概率和合理用药水平的差异。

　　3
我国新的和严重的ADR报告障碍分析

　　3.1
来自医疗机构的障碍

　　3.1.1
医务工作者对新的和严重的ADR难以判定

　　我国目前占据比例最大的报告主体是医疗单位的医务工作者。在医疗机构中，医师的业务量大，对ADR监测难以投入较多的精力；同时由于缺乏药学专业知识，在患者发生ADR后难以在短时间内用临床医学、药学知识来分析判断是否属于“新的或严重的”。除医生之外，护士也是重要的报告者[10]，但护士同样对ADR性质存在判定障碍，误报的可能性较大。而药学工作人员具有专业知识的优势，但我国医疗机构大多数药学专业人员长期以来主要负责药物制剂的配制及药品采购和分发工作，在整个医疗活动中参与度不高，难以发挥在ADR监测中的重要作用。

　　3.1.2
严重ADR报告工作与医疗机构的利益相冲突

　　在我国，由于政府对医疗机构的财政投入不足而使其具有趋利的特点，形成了“以药养医”机制，医师习惯于开大处方，患者的用药风险则不被优先考虑，不合理用药情况较发达国家严重。2009年，广东省药品不良反应信息网络管理平台收集的深圳市6268例药品不良反应中，有29.74%存在不合理用药情况[11]。可见，上报ADR在一定程度上会暴露出医疗机构的不合理用药问题；尤其当发生了严重不良反应时，现场核实和调查可能进一步扩大事态对医疗机构利益的影响，为院方增加困扰。在我国现有的法律规定和体制下，药监部门对医疗机构无法直接行使行政处罚，在追究由谁来承担严重不良反应的法律责任时，又缺乏专业化的认定程序，因此新的和严重的ADR报告工作难以得到医疗机构的积极配合。

《中国药事》2011年第03期

tangminsky · 发表于 2011-6-1 23:31:14

我国新的和严重的药品不良反应报告现状及障碍分析（下）

中国药科大学国际医药商学院王文沛邵蓉
发布时间:2011-06-01

3.2  来自企业的障碍

　　3.2.1  企业报告的积极性受制于我国的社会发展阶段

　　由于我国的市场经济体制尚不成熟、法律法规不完善、监督机制不健全等原因，作为经济活动主体的企业尚未建立起完善的社会责任体系，往往以利润最大化为唯一导向，注重产品上市审批和销售，忽视药品不良反应监测对于促进制药技术长远发展和保障公众生命健康的积极影响。

　　此外，我国医药工业发展成熟度不高，以生产仿制药为主，多数不良反应是已知的；制药企业的生产工艺水平也存在很大差异，现实中由药品质量问题所造成的严重事件占据不小的比例，上报严重ADR/ADE往往暴露出企业在产品生产中的不规范问题，带来直接的行政或刑事处罚结果。因此，企业主动上报严重ADR的积极性很低。

3.2.2  企业报告的积极性受制于我国行政权力和管理机制

　　相比于一般的ADR，严重的ADR/ADE对患者的生命健康威胁更大，相关责任人需要承担的法律责任也更大。《药品管理法》[12]第七十一条规定：对已确认发生严重不良反应的药品，国务院或者省、自治区、直辖市人民政府的药品监督管理部门可以采取停止生产、销售、使用的紧急控制措施，并在鉴定之后作出行政处理决定。由于我国缺乏专业化的评审程序以及保证评审程序公开透明的制度，可能存在评审的随意性和主观性，从而使企业面临不公正的处理。我国医药企业以其现有的基础，往往无法承受一系列控制措施所造成的声誉和经济损失。ADR救济补偿制度的空白进一步阻碍了企业主动报告的积极性。当上报ADR/ADE给企业带来的损失比隐瞒的违规成本高时，企业必然选择隐瞒不报，从而避免生存危机。

　　3.3  来自药品监管体制的障碍

　　3.3.1  我国ADR报告工作的指标化体制不合理

　　ADR的数量、质量都是衡量药品不良反应报告工作的重要指标。但是，由于ADR报告和监测是一项较为复杂的技术工作，保证报告数量往往比保证报告的过程和质量更容易通过行政手段来控制。在约束机制不健全、相关主体意识并未增强的情况下，比较通行的方法就是将报告的数量指标化。一些地方按人口万分之三的比例将ADR报告数量作为目标任务下达给市、县局。市、县局又将ADR报告指标分解下达给辖区内药品生产、经营和使用单位。报告单位便将很多已知的一般ADR填写到报表中，甚至多次重复报告。这样不仅增加了ADR监测中心的工作量，还产生了很多无效的信号，干扰了ADR监测的科学性和准确性，从而使药品安全评价失去了真实的临床数据基础。

　　3.3.2  药监机构改革使报告监测工作受重视程度降低

　　药监机构改革之后，我国大部分省份的药监部门划归卫生部门管理，取消了垂直管理体制，对药品不良反应监测工作的直接影响是：ADR监测机构或人员受同级卫生部门或政府领导，工作重心有所转移，报告表的数量和质量下滑较为明显；ADR监测工作的监督检查和技术指导力度也打了折扣，尤其是基层ADR监测工作面临的障碍更多；医药企业与地方政府之间存在的利益关系将加大“地方保护主义”的可能性，使得新的或严重的ADR报告上报难度进一步加大。

　　3.3.3  基层或落后地区的报告途径不畅

　　ADR报告大多是通过网络呈报的方式上报，目前我国很多基层单位或者落后地区并没有被网络完全覆盖，发生新的或严重ADR/ADE时得不到及时的指导或帮助，对事件难以做出准确判断，更谈不上及时上报。这也是我国新的和严重ADR报告比例出现地区差异的原因之一。

　　4  做好新的和严重的ADR报告工作的几点建议

　　4.1  正确认识“新的和严重报告比例偏低”这一客观现状

　　要做好新的和严重的ADR报告工作，相关监管部门和监测人员首先不能一味追求报告数量或报告比例的达标，更不能认为比例越高越好，这样反而可能使得重复报告和虚假信号增多，导致规制失灵，违背监测工作的初衷。新的和严重的报告比例是各因素综合作用的结果，制度越完善、信息越透明、工作人员和社会的认知度越高，新的和严重报告的比例会越接近有效监测系统的要求。

　　4.2  进一步梳理法规中新的和严重ADR报告的有关规定

　　将《办法》中的“药品不良反应”改为“可疑药品不良反应”与实际工作更相符。而“新的药品不良反应”和“药品严重不良反应”可分别改为“意外的药品不良反应”和“药品严重不良反应/事件”，与国际上通行的提法相统一。此外，针对《办法》中“新药监测期内的药品和进口药品在监测期满和进口满5年后都只需报告该药品新的和严重的ADR”的规定，应明确报告主体为药品生产企业或进口药品代理商，并明确相应的处罚措施，强化药品上市所有权人对于ADR尤其是新的和严重ADR监测的职责。

　　4.3  建立并落实ADR救济制度

　　应当尽快建立ADR救济制度的具体配套法律，由涉药行业来分散严重ADR带来的风险：一是提高报告主体报告新的和严重ADR的积极性；二是使患者的权益得到保障；三是在一定程度上保护我国成长中的医药产业。但是应当明确，救济补偿主要针对的是法律意义上的ADR，由药品制造缺陷引发的严重事件则应当由药害惩罚性赔偿制度来进行规制，从而规范药品生产企业的生产行为，使药品质量问题得到解决，使真正的ADR报告比例有所提高。

　　4.4  拓展ADR报告网络，提供可及的报告途径

　　美国FDA官方网站上有适合医疗保健工作人员和患者自愿报告的报表，确保即使是非专业人士，也能及时将可疑的ADR信息传达给FDA。患者是最愿意将严重病例上报的群体，因此应当给患者提供便捷的报告途径。山东省ADR监测中心就在网站中设置了公众版的ADR报告系统，有效利用了患者的信息资源，使得收集的报告更加全面，值得其他监测机构借鉴。

　　4.5  实施新的和严重ADR病例报告试点工作

　　一般的ADR重复报告，给监测人员增加了额外的工作量，且对于信号的提取和评价意义不大。因此，可以确立我国某些ADR监测工作较为完善的省份或城市为新的和严重病例报告的试点，仅报告新的和严重的病例。前提是该区域有较好的经济基础和ADR监测体制保障，否则难免出现漏报情况。

　　综上所述，要改善我国新的和严重的药品不良反应报告现状不是一朝一夕之事，现阶段我国此类报告比例偏低是有其历史原因和社会原因的。只有不断完善我国相关法律和体制，建立社会责任体系，给予利益相关方应有的权益保障和激励，才能真正做好药品不良反应监测和报告工作。

　　参考文献：

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　　[3]  药品不良反应报告与监测管理办法 [S]. 国家食品药品监督管理局令第7号，2004.

　　[4]  Safety of Medicines. A guide to detecting and reporting adverse drug reactions FEB/OL]. [2010-09-30]. http：//whqlibdoc.who.int/hq/2002/WHO _ EDM _ QSM _ 2002.2.pdf.

　　[5]  林志强，吴国琳，许伟英.论信息反馈在提升医疗机构药品不良反应报表质量中的作用 [J]. 中国医院药学杂志，2009，29（20）：1776-1777.

　　[6]  陈易新.澳大利亚药品研发生产机构上报药品不良反应指南 [J]. 中国中医药信息杂志，2003，10（9）：88-89.

　　[7]  戴秋萍，董耿，杨悦，等.我国药品不良反应/事件处理现状调研及对策 [J]. 中国药房，2010，10（37）：3464-3466.

　　[8]  杨廉平，黄辰，李茂盛，等.清远市药品不良反应的监测结果与思索 [J]. 医学与社会，2010，8（8）：64-66.

　　[9]  李德生.2007-2010年建湖县冈东卫生院ADR监测报告的统计与分析 [J]. 医学信息，2010，10（10）：3698-3699.

　　[10]  Hall M，Mccormack P，Art hurs N，et al. The spontane ous reporting of adverse drug reactions by nurses [J]. Br J Cl in Pharmacol，1995，40（5）：1731-1733.

　　[11]  《广东省药品不良反应/事件报告表》上报情况 [EB/OL]. [2010-05-31]. http：//www.gdadr.gov.cn/adr.asp.

　　[12]  药品管理法 [S]. 中华人民共和国主席令第45号，2001.

《中国药事》2011年第03期