类风湿关节炎治疗新策略

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类风湿关节炎治疗新策略
孙凌云，南京大学医学院附属鼓楼医院风湿免疫科，210008
生物制剂的诞生给类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）患者的治疗效果和预后带来了戏剧性的变化，一些新的标志物和影像学检查手段为RA早期诊断提供了帮助。因此，早期诊断、早期治疗、达标控制、个体化治疗已成为RA治疗的新策略。
　　一、RA早期诊断和分期
　　近年来对早期RA的诊断时间极大地提前，以往RA的早期诊断时间定义为1～2年，部分进展快、病情重的患者在2年内就已出现了骨的破坏和关节间隙的狭窄。2008年美国风湿病学院（ACR）提出了RA治疗的建议，重新界定了RA的分期：非生物缓解病情抗风湿药（DMARDs）临床试验中，早期＜6个月，中期6～24个月，晚期＞24个月；生物DMARDs临床试验中，当疾病高度活动时，早期中又分为≤3个月和3～6个月，中期和晚期不变。新的分期为早期治疗RA和控制病情进展赢得了时间。应该强调1987年美国风湿病协会（ARA）RA分类标准不适合于早期RA的诊断，特别是X线片出现骨的破坏和关节间隙狭窄往往不是疾病的早期，即使RAⅠ期的骨质疏松改变也是在骨量的丢失＞35%以上才表现出来。在X线改变以前MRI能较早发现RA患者的骨髓水肿和破坏，对RA的早期诊断帮助较大，应成为RA分类标准的指标之一。对一些未分化关节炎（UA），抗体的联合检测如抗环瓜氨酸抗体、抗角蛋白抗体（AKA）、抗核周因子抗体阳性对UA发展为RA的预测也有一定的帮助。
　　二、RA治疗的演变
　　传统RA治疗的模式有金字塔、倒金字塔、上台阶、下台阶等，这些模式在非生物DMARDs治疗RA中起了一定的作用，但存在弊端。随着生物DMARDs的使用及疾病活动度评价体系的改进，RA治疗的模式在不同的患者中也不同。应根据疾病的发病时间、疾病活动性评分选择方案。28个关节疾病活动度评分（DAS28）近年来被广泛用于RA病情活动度的评估，分低（评分≤3.2）、中（3.2＜评分≤5.1）、高（评分＞5.1），DAS28＜2.4认为RA缓解，但缓解并不意味着RA没有疾病活动和缓慢进展。1996至2008年ACR三次提出RA药物治疗的建议，非生物DMARDs的选择只剩下羟氯喹、来氟米特、甲氨蝶呤（MTX）、米诺环素、柳氮磺胺吡啶（SASP），而传统的金制剂、青霉胺、硫唑嘌呤已不再被提及；生物DMARDs为依那西普（益赛普）、英夫利昔单抗（类克）、阿贝西普、阿达木单抗、利妥昔单抗。
　　三、RA治疗目标的改变
　　1981年ACR就提出了RA治疗的最终目标是诱导RA完全缓解，并制定了临床缓解标准；2002年进行了修订，除了满足临床无症状外，还加上了放射学无进展，美国食品及药物管理局（FDA）对RA缓解的标准更严格，在不用药情况下临床无症状加放射学无进展＞6个月以上，这部分缓解的患者也许为真正意义上的治愈。BeST（Dutch acronym for Behandel-Strategieen treatment strategies）试验告诉我们初始英夫利昔联合MTX治疗的RA患者第4年有18%无需任何抗风湿药病情缓解。因此，治疗的进展和预后的良好转归改变了以往认为RA是不能治愈需长期用药的禁锢，关键是要早期达标控制才能阻止病情进展。当今治疗RA的理想目标是要达到临床缓解和骨关节的无破坏，至少要达到临床缓解和骨破坏的无进展，保持关节的正常生理功能。但对部分病情进展快、病情重、治疗反应差的患者仍难以达到理想的目标。
　　四、RA达标治疗的措施
　　首先要确定RA病情活动的轻重和进展程度及病程长短，对于有不良预后因素存在的患者：（1）发病年龄轻；（2）6个月内两种DMARDs治疗无效；（3）DAS28≥4.02；（4）关节肿胀＞3个，健康评分（HAQ）＞4；（5）血沉和（或）CRP升高；（6）X线或MRI侵蚀表现，应早期联合DMARDs治疗，每2～3个月评价一次，如RA病情改善不足20%应调整方案。迄今为止，MTX仍然是治疗RA最有效的首选非生物DMARDs药物之一，早期病情轻的RA可单独用药，它可联合其他DMARDs药物，如来氟米特、羟氯喹、SASP、米诺环素。对于我国RA患者，其他非生物DMARDs如青霉胺、雷公藤也可联合MTX使用，对部分患者也有一定的疗效。方案调整有：（1）MTX加量（15～20 mg/周）；（2）MTX联合的药物种类增加；（3）MTX加生物制剂治疗，生物制剂首选的是肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂（Enbrel，益赛普 25 mg 每周2次皮下注射）或英夫利昔单抗（3 mg/kg，0、2、4、8…周静滴），每次随访控制未改善≥20%时，应调整原方案。一般MTX联合治疗6个月如病情仍未改善，应采用MTX+抗TNF-α生物制剂治疗，治疗3～6个月仍无效，需更换另一种抗TNF-α生物制剂或非TNF-α生物制剂，如阿贝西普、阿达木单抗、利妥昔单抗。以往认为小剂量糖皮质激素对RA治疗有益，但目前认为小剂量糖皮质激素不宜长期使用，即使5 mg/d的糖皮质激素长期使用也会加快骨质疏松的发生和发展，应尽早停止使用。
　　五、RA治疗存在的问题
　　长期以来RA的治疗存在许多误区，主要原因是对RA的早期诊断和治疗达标的认识不够，导致了许多进展快、病情重的患者失去了早期治疗的机会，最终引起骨关节的破坏和功能障碍。问题包括：（1）长期使用糖皮质激素和非甾类抗炎药（NSAIDs）为主；（2）长期使用单一的DMARDs药物无效，也没有按达标控制来调整治疗方案；（3）长期中药治疗为主，甚至用所谓的“偏方”治疗，现在许多的祖传秘方胶囊丸内其实主要成分就是糖皮质激素加NSAIDs，对患者虽有止痛消肿作用，但长期使用不能控制病情，最终导致骨破坏、严重骨质疏松、功能障碍；（4）病情进展快、病情重有不良预后因素的患者没有及时选用MTX加生物制剂治疗；（5）没有定期监测肝肾功能和血尿常规等，造成患者的严重不良副反应；（6）病情控制后也不调整方案、减少药物的剂量、种类等。
　　六、RA展望
　　对RA病情发展规律的深入认识以及新的药物和治疗方法的出现，控制RA在萌芽状态，达到根治RA的目的将成为可能。新的生物标记物和影像学检测对RA的早期诊断和预后的判断有重要的参考价值。RA疾病活动的评估体系如ACR20、ACR50、ACR70及DAS28、DAS44还有待进一步完善，缓解临床症状和阻止骨破坏的进展是RA治疗追求的根本。