慢性丙型病毒性肝炎及抗病毒药物研究进展

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发布日期	20120321
栏目	化药药物评价>>综合评价
标题	慢性丙型病毒性肝炎及抗病毒药物研究进展
作者	卓宏、鲁爽、王涛
部门	化药临床二部
正文内容	1．前言       在20世纪70年代提出的输血后非甲非乙型肝炎，直至1989年,才鉴定出其病原微生物并命名为丙型肝炎病毒(HCV),并证实HCV是输血后肝炎的主要致病因子。丙型肝炎容易慢性化,导致肝硬化和肝细胞肝癌(HCC),与乙型肝炎比较治疗更为困难,至今尚无有效疫苗预防。目前，丙型肝炎已成为世界主要公共卫生问题之一。随着对丙肝病毒研究及认识的深入，目前抗丙肝病毒药物研发已进入热点阶段，并已经有新机制药物获准上市，还有较多研究药物进入了临床试验阶段。 2．慢性丙型肝炎治疗的临床需要强度 2.1 中国丙肝流行病学状况       慢性丙肝是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因。据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3％。1992-1995年我国全国血清流行病学调查资料显示，我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2％，估计HCV感染人数3800万。而2006年全国营养调查人群中慢性丙肝流行状况为：一般人群抗-HCV流行率为0.43％，估计HCV感染人数510万；HIV感染人群抗-HCV流行率为60-90％，估计HCV感染人数60万；血液透析人群抗-HCV流行率为20-50％，估计HCV感染人数7万。国内流行病学及临床专家认为2006年数据较为准确。目前，国外申请人多引用上述1992-1995年的资料或WHO的资料，过高地估计了我国丙肝患者数量，与我国目前实际情况不符合。 2.2 慢性丙肝治疗目标和现状       有效抗病毒治疗可改善慢性丙肝患者长期生存率与生活质量。抗病毒治疗长期目标为降低与HCV感染相关的肝硬化、肝衰竭与肝细胞癌的发生率,降低与HCV感染相关的病死率,改善患者生活质量。HCV感染一般病情缓慢进展,抗病毒疗效评价多采用短期的临床指标,包括病毒学应答、生化学应答与肝组织学应答等指标。其中病毒学应答指标中的持续病毒学应答(SVR)是当前评价疗效的最主要指标。       聚乙二醇干扰素（PegαIFN，P）联合利巴韦林（RBV，R）的方案是慢性丙型肝炎（CHC）抗病毒治疗的“标准方案（SOC）”。IFNs 调节宿主对病毒感染的免疫应答 ，RBV为口服抗病毒药物，可增加宿主对IFN的应答。HCV基因型是影响CHC患者抗病毒治疗应答的重要因素,不同基因型患者治疗疗程与方案不同,基因2 /3型患者可较其他基因型患者减少药物剂量并缩短疗程。在基因1型的完成治疗后24周的持续应答（SVR）约为42-46%，在基因2/3型的SVR达到76-82%，但仍有大约50%的基因1型患者和40%的基因4型患者没有达到SVR，SOC对于这些患者并不能起到很好的抑制病毒的作用，故基因1型和4型通常被称作难治性基因型。       我国《慢性丙型肝炎抗病毒治疗专家共识》以及其他国家或学会以往的相关指南中，基因1型及4-6型初治方案SOC的疗程为48周，基因2型及3型初治方案SOC的疗程为24周。基于近两年的研究结果和下述两个新药的上市，2011年美国肝脏病研究学会（AASLD）的《基因1型慢性HCV治疗指南》和欧洲肝脏研究学会（EASL）的《HCV感染诊治指南》中，已经开始采用应答指导治疗（Response-guided therapy，RGT）的方式用药，缩短了部分患者的疗程至24周。       国际上丙肝治疗新进展：telaprevir和boceprevir为美国FDA于2011年批准的用于治疗丙肝的小分子药物。在此前SOC在各国或学会的丙肝治疗指南中的已经持续了很多年，治疗进展缓慢。这两个蛋白酶抑制剂的上市，改进了以往十多年来丙肝的治疗效果，包括：显示了对既往SOC治疗无效患者的疗效、缩短了治疗时间，因此在丙肝治疗领域是比较大的突破。 2.3 慢性丙肝中未满足治疗需求人群       现有SOC本身存在一些治疗禁忌征，也存在较多和比较严重的不良反应。比如干扰素可引起骨髓抑制、精神异常、诱导自身抗体产生出现甲状腺疾病及糖尿病等，利巴韦林可引起溶血性贫血和消化道不良反应，也限制SOC标准剂量和标准疗程的使用。虽然现有的标准治疗对丙肝的治疗已经取得了一定的疗效，但是仍有部分SOC治疗无效或复发的患者，以及因干扰素不良反应不能耐受治疗的患者存在。另外，对于伴有肝硬化肝功能失代偿的、合并人免疫缺陷病毒（HIV）或乙型肝炎病毒（HBV）感染的、接受透析治疗、接受肝移植的丙肝患者，还没有药物获得正式批准用于这些人群，还缺乏有效的治疗手段。上述患者属于未满足的医疗需要(unmet medical need），他们对治疗的需求最为强烈。同时，目前丙肝的治疗仍有改善的空间，改良SOC治疗方案以提高疗效、改善安全性和耐受性、缩短治疗疗程、减少给药次数，为亚组人群提供治疗选择、改变注射为口服给药途径（或研究无干扰素的治疗方案）等也是临床的需求。 3．抗丙肝药物研发热点       该适应症领域研发热点主要集中在以下三类： 3.1 新型干扰素及干扰素新剂型       PEGαIFN为目前治疗HCV标准方案中的基础药物,因其主要通过免疫调节作用发挥抗病毒疗效,不良反应难于避免。因此,干扰素的研究在于提供使用更方便的剂型、更有效安全的新型干扰素，以提高依从性。 3.2 直接抗病毒药物（DAA）       干扰素治疗主要目的是增强对病毒的自然免疫反应,而新的治疗理念是特异性靶向抗HCV治疗。其药物作用靶点是HCV复制需要的各种酶（如蛋白酶抑制剂和多聚酶抑制剂）,或者影响宿主与病毒相互作用的药物（如亲环素抑制剂，亲环素为病毒入侵宿主细胞所必需)。       HCV基因组为编码结构蛋白和非结构蛋白,前者组成外膜和核衣壳,后者为病毒复制所必需,也是直接影响HCV复制的新药所作用的靶点。非结构组分包括蛋白酶和解螺旋酶(NS2、NS3和NS4A),将复制复合体锚定至细胞质内膜的蛋白NS4B, RNA结合蛋白NS5A和RNA依赖的RNA多聚酶NS5B。还有2种病毒蛋白酶NS223和NS3,NS223裂解NS2/3位点而NS3催化NS3 /4A、NS4A /B、NS4B /5A和NS5A /B的裂解。NS4B为NS3的辅助因子,可增加其蛋白酶活性。       酶抑制剂：NS3抑制剂抑制NS3蛋白酶活性，阻断复制所需HCV蛋白的加工；NS5A抑制剂 抑制NS5A活性，NS5A是病毒复制所必需的多功能蛋白，阻断病毒复制；NS5B抑制剂抑制NS5B RNA复制酶，阻断病毒基因组复制。美国FDA于2011年批准的telaprevir和boceprevir即为NS3/4A蛋白酶抑制剂。目前仍有一些NS3 蛋白酶和NS5B多聚酶抑制剂在进行临床研究。          亲环素抑制剂：为另一类针对HCV靶点的药物，亲环素抑制剂的主要作用机制是影响病毒与宿主间的相互作用。亲环素B是NS5B的辅助因子,新出现的抗病毒药物的作用靶点是阻断亲环素B。 3.3 新药联合治疗       如前所述,新的靶向治疗药物与干扰素联合均有协同作用。研究发现对亲环素抑制剂产生抵抗的复制活跃细胞对于蛋白酶抑制剂、多聚酶抑制剂及干扰素仍敏感。而且,其对于野生型菌株及耐蛋白酶抑制剂和多聚酶抑制剂的菌株仍有抗病毒活性。有研究显示蛋白酶抑制剂联合多聚酶抑制剂发挥了协同抗病毒作用,且耐药菌株的出现几率较单药治疗时小。       新药联合治疗的研究正在向以下趋势发展（1）DAA + P/R 三药联合；（2）2-3 DAAs + P/R 四药以上联合；（3）IFN-free (2 DAAs +/- R, 3 DAAs +/- R)即去除干扰素的小分子化合物的联合。 4．慢性丙型肝炎抗病毒药物研发与评价面临床挑战       目前，境外机构看中国内巨大的丙型肝炎治疗市场，在国内大量申报国际多中心临床试验，并拟在中国开展首剂临床试验。但是，基于下述几种因素，国内开展临床试验，尤其是国际多中心试验极大地挑战国内的研发与评价能力： 4.1 中国HCV病毒基因型分布       HCV基因型分布存在地理性差异。我国基因型分布与境外不同地理区域不尽相同。我国在部分地区主要流行的HCV型别为基因型1b，其次是基因型2a。在南方城市基因型1b感染率占90%以上，从南向北基因型2a逐渐增多。已有文献资料显示，无论是干扰素或是抗病毒药物，各基因型间治疗反应可能不同。 4.2 国内外医疗实践存在差异       目前，国内《慢性丙型肝炎抗病毒治疗专家共识》推荐抗丙型肝炎治疗药物为干扰素和利巴韦林。并根据基因型和病毒载量来选择不同的治疗方案。而在美国，由于FDA在2011年新批准的两个DAA药物，美国肝病研究学会年会（AASLD）已经推荐在基因1型的初治患者采用DAA与SOC联合治疗。国内外医疗实践客观上存在差别。 4.3 国内开展临床试验基础薄弱       由于国内缺乏既往规范的可参考的临床试验文献，临床试验设计的科学性和合理性缺乏基础数据支持，比一般国际多中心试验难度要大。 4.4 国内尚没有可供参考的技术指南       FDA已经颁布了治疗慢性丙型肝炎的直接抗病毒药物（DAA）指导原则草案，EMA颁布了治疗CHC的DAA临床评估指导原则，其中包括了各期临床试验设计、试验人群、有效性终点、统计学等考虑要点。虽然在研究的设计和评价上，有FDA和EMA的指导原则可供参考，但在国内开展临床试验仍有一定挑战。       为应对这些挑战，临床试验相关各方（Stakeholders）,包括申办人、药品监管机构、主要研究者、伦理委员会等，应承担起有责任并加强沟通，全面掌握与研发相关信息，共同推动丙型肝炎治疗领域药物研发与评价向前发展。