浅谈化学仿制药的项目管理---原料药篇

GMP学习中

前言

项目管理目前已经应用在各个领域，医药的项目管理目前公开报道相对较少。笔者整理了工作过程中的经验，在这里和业内老师做一个分享和沟通。

从管理角度而言，一个成熟的团队，一般会同时具有职能经理和项目经理。职能经理抓日常技术，行政日常管理；项目经理抓进度、质量、成本、沟通、干系人管理等。项目团队人员及项目较少的时候，团队负责人很容易面面俱到，可能比较容易管理的比较顺畅。随着公司的发展，项目的不断增多，当团队发展到一定规模的时候，比如30人，可能就需要引入项目管理的概念了。初期允许职能经理来兼职项目经理的角色，这时候职能经理本身的工作量还没有增长到一定的程度。但当项目、人员继续增多，职能经理无法继续兼任的时候，项目管理就必须要由项目经理来独立完成了。当我还是一线员工的时候，我考虑的是，如何更好更快的做好公司交给我的任务；当我是一名项目主管的时候，我关注的是，如何做好几个项目的方案，做好实验的分工，让几个项目都保质保量交付；当我成长为一名研发负责人，我思考的是，如何让团队有条不紊的完成公司交给我们的年度任务KPI，如何降低项目的运行风险，如何降低项目的运行成本。

曾经听到过这样关于管理的一句评论“做管理就是走流程”，当在管理岗位做的越久，对这句话的理解也就越深刻。总结起来，项目管理就是要制度化、流程化、模块化、模板化，减少员工犯错的机会。

谈到原料药的项目管理，必然要谈到工艺的持续改进，成本的持续降低，安全环保的持续关注优化。但是，作为项目管理，第一阶段，也是获得上市许可的第一步，那就是原料药的登记。原料药的开发主要包含以下几个阶段，分别是工艺路线打通及优化，小试确认，中试放大，试生产及工艺验证，稳定性研究等。基于申报需求，我对各阶段的工作重点做了如下总结。

一、工艺路线打通及优化

1）工艺研究---工艺路线打通

①文献调研，路线考察及确认（S.2.6）；

②起始物料厂家的确定及质量确认：a）资料：ROS，杂质谱，残留溶剂，元素杂质，分析方法获取；b）物料索取：主厂家：1kg，其它：50g；c）分析：COA对比，自检确认对比；(S.2.3.1)

③中间体及成品的初步结构确认。

2）工艺研究---工艺路线优化

①各步控制空间、挑战试验；后处理条件优化（产业化操作衔接、统一溶剂等）（S.2.6.2）；

②成本核算分析表：根据成本占比针对性优化（S.2.6.2）；

③杂质档案梳理，及杂质合成：①加标试验：确定起始物料、中间体及粗品的杂质限度制定依据；②基毒杂质单独讨论限定限度合理性；③降解杂质：强制降解实验和文献报道分析评估降解杂质的产生途径和控制方法；④不应缺漏文献或现有其他标准中已公布的杂质（S.2.3.1）（S.2.4.2）（S.3.2.2）。

④极端条件/破坏实验考察（S.2.6.2）。

3）质量研究

①合成样品的跟检；

②API各国质量标准对比（a药典、审评报告、IF文件等；b参比制剂检测结果，对比有关、晶型等；）（S.4.1）；

③确认方法起点，优化起始物料、中间体、粗品检测方法（含IPC,参考文献、专利、盖章厂家方法）（S.4.3），初定质量标准（S.2.3.3）；

④起始物料、关键中间体及杂质的溶液稳定性考察（S.4.3）；

⑤起始物料的方法学验证（S.2.3.3）；

⑥杂质对照品资质收集，确认完整性（S.5）；

⑦成品的分析方法及质量标准初定（用于小试全检）。

二、小试确认

1）工艺研究

①工艺参数数据累积；

②API的关键质量属性确认（S.2.6.2）；

③物料平衡表；

④三废处理方案及工艺安全性评估（S.2.6.2）；

⑤工业化设备的材质试验；

⑥多批（尽量三批）起始物料的确认。

2）质量研究

需求：起始物料、中间体、粗品及成品20g留样；

①小试样品全检；

②起始物料标准及各中间体、粗品中控标准建立；

③起始物料、中间体、粗品、成品：

a.分析方法并完成预验证及标准初拟；

b.包材的筛选：带包装的影响因素试验（S.6）；

c.存储时限预考察；

④成品的预稳定性试验；

⑤建立其它溶试剂标准：参考GB/行业标准等；

⑥成品晶型、粒径研究（积累数据）；

⑦原研质量标准检查项的对比确认。

三、中试放大

1）工艺研究

①中试工艺确认，数据积累；

②溶媒回收套用研究（S.2.2.2）；

③按需优化工艺参数/后处理方式并形成报告总结，并形成技术包文件转移生产。

2）质量研究

需求：每批30g全检

①中试样品全检；

②（中试批样品）成品的分析方法学验证；

③溶媒回收套用质量标准初拟；

④起始物料分析方法转移。

四、试生产

1）工艺研究

①起始物料工艺确认，跟进QC检验放行；

②空白批生产记录审核；

③清洁方法交接；

④工艺验证过程中的数据确认与技术指导。

2）质量研究

①成品的分析方法转移；

②起始物料、中间体、粗品、成品：

a.研究性杂质的加测研究；

b.质量标准内数据收集；

③（中试批样品）中间体、粗品分析方法验证与转移。

五、工艺验证

1）工艺研究

①偏差调查等试验样品的检测；

②工艺验证过程中的数据确认与技术指导；

③形成工艺验证技术总结报告。

2）质量研究

①中间体、粗品的分析方法验证与转移；

②起始物料、中间体、粗品、成品：

a.研究性杂质的加测研究；

b.质量标准内数据收集（S.2.6.5）；

③稳定性放样方案的确认（S.7.2）；

六、稳定性研究

稳定性研究过程中，一般会在工艺验证完成后一个月内，合成提交申报资料，基于稳定性数据及工作量的考虑，一般要求分析学科在稳定性4月时提交申报资料，进而对申报资料进行申报前的质控工作。稳定性6月结束，提交申报资料。

同时，研发人员也需要持续关注稳定性数据的数据趋势：如同一因素条件下，有关物质等检测项变化趋势的合理性；重点关注是否低条件降解趋势超过高条件；含量下降较多时，需要核对其他检查项目的数据等。

上述内容系笔者就工作过程中的一部分的整理总结，合成学科是一个十分复杂且需求灵活多变的学科，不同项目可能还有各自的关注点，很难面面俱到，本文仅对一些共性的项目管理内容进行了总结，难免有不足之处，供业内各位老师参考。

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