药品注册问答集锦 -2023(4.17-4.21)

GMP学习中

01 工艺变更杂质

Q：（YiLu）：药品工艺发生变更，对于有机杂质来说，有以下问题：

1、杂质种类增加指的是超过Q3A/3B报告限还是鉴定限的杂质的增加？（根据解读指导原则，个人认为高于鉴定限度的杂质种类增加才算）

2、“原则上，临床研究用样品的杂质水平不得超出动物安全性试验数据所支持的相应杂质的水平。“应如何理解？比如动物安全性试验数据所支持的相应杂质的水平指的是毒理批次检测值还是申请人根据指导原则及产品实际情况制定的限度值？

3、变更前后杂质种类未发生改变，杂质水平与毒理批次相比较，在报告限度以内，低于鉴定限度的增加是否可认同杂质水平持平？

4、变更前后杂质种类未发生改变，杂质水平与毒理批次相比较，在鉴定限度以内，低于界定限度的增加是否可认同杂质水平持平？

A：（红涛）：1.非基毒杂质，是高于鉴定限；2.安全性试验支持的，可用NOAEL换算；3.可以；4.如果是鉴定限以外不持平。

02 上市销售

Q：（土豆）：在药品注册批件下发之前可以备货吗？工艺和质量标准已经定了？

A1：（雷建刚）：不可以，批件发了之后生产的才可以，之前生产的是不能上市销售的。

A2：在药品注册批件下发之前,如果通过了GMP符合性检查，可以生产，但不可以销售，待批件下来后才可以销售。前提是工艺和质量标准与批件中一致。

03 临床期间变更

Q：（徐涵）：创新药I期临床期间，药学如有变更，如果申办方评估为一般变更，只交DSUR报告，而CDE评估为重大变更，这对申办方会有啥影响吗？有相关法规支持吗？

A：（SAMSUNG）：具体看你变更前后的药学可比性，如果变更影响到PK行为，就需要进行PK桥接研究。可以直接按要求补充申请，CDE会在通知书中明确要求的。

04 补正和补充资料

Q1：（侦查连最差的兵）：补充资料和补正资料区别？

A1：（东北~生物制品注册~刘悦心）：简单的说，补正是还没有正式受理，药审老师会先电话与企业联系人沟通按要求调整，有补正通知，30日内完成。补充资料是审评后判定还有待补充，完善或更新相关资料，有补充通知书，一般80日，目前应该是延长时限了。

Q2：（中美华东注册指间沙）：有多次补正的说法么？

A1：（东北~生物制品注册~刘悦心）：目前的项目补正和补充资料都没有多次的情况发生。

A2：（注册圈-苏州-江小白）：只有一次补正，补正资料达不到要求，不发补正了，让你重新递交。

05 专利声明

Q：（四川-何元元）：NMPA网上办事大厅导出的专利声明需要放在模块一的1.3.8.2吗？还是放在申请信息里面呢？

A：（符利梅）：两个地方都放了。

06 生产许可证

Q：（七安）：在上报上市许可的时候，我们公司作为持有人，委托别的企业生产，是否必须提供我们的B证与受托方的C证，还是说只提供我们的B证即可？

A：（上海-注册-贰雯）：B证和C证都要提供。

07 传代稳定性

Q：（上海-注册）：抗体的IND申报，细胞的传代稳定性需要递交吗？可否在NDA的时候再递交？

A：（山东+注册研发+单）：国内需要，FDA不需要。

08 新增适应症

Q：（Janny）：已上市产品申请新适应症，在无重大变更情况下，需要再提交药学和非临床模块的资料吗？

A1：（康小虎）：应该是需要的，但是你可以写个说明，说明与另一适应症药学和非临床模块的对比情况。

A2：不同的适应症对药理试验要求不同，根据适应症可能要提交部分资料的。

09 申报缴费

Q：（丁香）：治疗同一个病，但是为不同规格，然后一个规格用于男性，一个规格用于女性，2个产品用的参比制剂不一样，处方种类一样，辅料用量不一样，请问这个可以报1份申报资料，然后交1+20%审评费用吗？

A：（北京-注册-小郭）：同一品种，不同规格，是增加规格申报；2规格同时申报，申请表需交2份，资料相同部分可共用，是按1+20%审评费缴费。

10 现场核查

Q：（合肥-注册-暄）：NDA申请受理后，发补与核查是串联还是并联的呢，如果发补在核查前，审评时限暂停会影响核查时间吗？

A：现在一般核查通知在受理后40个工作日内发出，并联进行，审评时限暂停不会影响核查时间。

11 电子监管码

Q：（黄小兑）：现在药品电子监管码是不是强制执行的呀，有什么法规规定吗？

A：强制要求，药品管理法第三十六条 药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构应当建立并实施药品追溯制度，按照规定提供追溯信息，保证药品可追溯。

12 分析方法验证

Q：（上海+注册+华艳）：申报资料里3.2.R.3分析方法验证报告大家附图谱吗？

A1：（RA-郭星星）：1.中国申报化药不使用R，2.要给谱图。R是区域要求。ICH M4上列出的是其他区域的要求。中国区域的要求是不使用R。

A2：（宁波-注册-小月）：我们附件都放在3.2.R的，没问题。方法验证图谱要交的，实施ICH以后，中国对于附件放在哪里确实没有明确的要求。所以参照ICH M4也没问题。

13 进口分包装

Q：（文武大人）：背景是这样的：国内A公司是B证企业，同时为韩国B公司的控股公司，现韩国B公司想进口一个药品，A公司能否委托国内的CMO工厂进行分包装、持进口分包装的批准文号呢？

A：（RA-郭星星）：2020年版《注册管理办法》没有分包装批准文号，可以问下省局，他们现在不给这个分包装批准文号了。

Q：（文武大人）：没有分包装批准文号，程序上可以这么走吗，A公司委托CMO工厂进行分包装？

A：（RA-郭星星）：和A无关，这个是持证商B的事情。分包装现在走备案，质量协议、分工细节等，在书面上是B和包装厂之间处理。

14 预BE

Q：（七安）：化4类，预BE如果备案，需要提供稳定性数据吗？BE备案，是需要有3个月稳定性数据的。

A：（盛srx）：理论上都是要提供的，看你走不走遗传办，走遗传办就比较严格，不走遗传办的审核不那么严。

15 送检资料

Q：（eternity）：根据送检须知中的“送检受理”项“送检人携带纸质资料和样品等来我院综合业务大厅现场送检”，现在CDE试行电子光盘之后，送检还是递交纸质资料还是递交电子光盘呢？

A：（再不zuo妖就老了）：和科室沟通都需要准备哪些纸质材料，大厅需要受理单，申请表，各批次报告单，抽样凭证等。

16 US agent

Q：（上海+注册+white）：中国制剂厂家在美国FDA进行场地注册，需要指派一个生产场地的US agent，如果中国工厂在美国有分公司（是个研发中心），指派美国分公司的同事担任US agent的角色，比起自己找专业的法规咨询公司做US agent，会有什么弊端或者潜在风险呢？这个US agent在FDA GMP检查、进口美国的药品相关问题回复FDA等方面，会不会经常需要和FDA沟通呢？是否需要由有GMP背景的人来担任呢？

A：（特雷西）：按个人理解，美国FDA需要境外的厂家在美国进行注册配备US agent，主要是为了语言沟通方面更好的和FDA进行沟通，当然前提也是这个US agent懂得相关法规、相关FDA注册和有GMP背景，才能和FDA无障碍沟通。US agent分为两种，一般就是我们常理解的DMF的agent，另外一种是负责drug listing等工作的，所以在appoint DMF agent的时候要说清楚agent的职责。现在我们公司FDA的注册方面，和FDA沟通DMF相关的工作，都没有指定agent，是让FDA直接联系我们holder，但是对于DRUG listing等工作还是委派给代理agent来做，我们agent找的是专业的咨询公司（总部在美国，分部在中国）。

17 系统适用性

Q：（YiLu）：有关物质检测系统适用性时候，能否拿对照品的储备液连续进样6针来考察系统适用性？（灵敏度和分离度另外都有考察）

A1：（湖南-QA）：可以，5针也行，没必要拿对照储备液，浓度建议低点。

A2：不建议用对照储备液，因为高浓度对照品储备液的系统适用性符合要求，低浓度对照品的系统适用性不一定符合要求。

18 IND申报

Q：（江苏 RA Arti）：新药IND获批后，I期临床试验前，准备新增一个规格，处方工艺微调，请问这种可以走DSUR么？

A：（宁波-注册-小月）：新增规格一般走补充申请。

19 质量标准制定

Q：（长春-研发注册-YXL）：能用工艺验证（注册3批）的样品，收集部分研究项目的稳定性数据，制定注册质量标准吗？有些检验项，只想收集稳定性的结果作为不纳入质量标准的依据，是否可行？

A1：（注册-bright）：我们经常稳定性做完后修标，前提是方法不变，交CDE的标准和COA能对应上就没关系。即便药学核查也不会揪着不放，只要理由合理就行。

A2：某一检验项是否纳入质量标准，稳定性结果只是一方面，还要结合产品工艺综合分析和评估。

20 原料药变更

Q：（芳）：做原料药工艺重大变更，变更受理后、过程中及变更后，CDE公示的原辅包的状态会有什么变化吗？原来的A会一直保持不变吧？

A：（广州-注册-zlw）：会，变更批准之后时间会更新，其它没变化。

21 参比制剂

Q：（天水-注册-七安）：参比制剂目录中的参比，在FDA中查不到，但根据之前的信息查到申请编号，申请编号对应的公司不是参比制剂目录公布的（简单来说应该是换持有人了，但参比制剂目录没有更新）怎么办？申报资料提供参比制剂信息提供哪个？

A：（江苏-注册-冬凌草）：申请参比制剂遴选，更新（增加）持有人。

22 资料名称规格

Q：（力品药业）：仿制药4类申报资料中，整套资料内的药品名称和规格需要保持一致吗？我们有个产品，试验方案中产品名称未加罗马序号(Ⅰ)，但实际申报时，产品名称是带要(Ⅰ)的，规格也是比方案中多了（以****计），这样的话模块5资料中的产品名称、规格是跟试验方案描述的保持一致，还是跟其他模块资料描述的一致呢？

A：（注册-Sxy）：名称、规格申报时全套资料要一致。临床方案后可追加一个文件，说明从什么时间开始，项目名称进行了统一修订。修订日期后的文件，名称应该都统一了。或者看在研项目的管理体系比如变更的要求、比如哪个文件升级，按要求走公司内部程序。有文件记录、时间逻辑一致。

23 原料药资料

Q：（江苏-注册-噜噜）：现在原料药发补资料是PDF版提交还是docx？

A：（注册圈-苏州-江小白）：PDF。之前问CDE老师说，如果之前受理时是word的，发补用pdf或者word两种格式都可以接受，不过有同行试过交了word被要求补正。

24 关联审评

Q：（YiLu）：一原料药产品已经快发补了，有个客户首次提交上市，想关联我们的产品，这种情况下我们的原料药产品会转为关联审评，等制剂一起转A吗？

A：（铃儿-药品注册-上海）：你们原料药提交的是独立审评吗。如是，可以不用管制剂的进度；如否，就是要一起审评了。

25 小微企业

Q：（上海+注册+white）：IND申报小微企业申请表中的企业资产总额是写当前的还是写2022年12月31日的？

A：（freebird）：因为纳税证明是到22.12.31所以这个保持一致。

26 中间产品

Q：（HN RA Henry）：制剂3.2.P.3.4里头，对于生产过程中有质量标准控制的过程物料，大家是叫做中间体还是中间产品呢？有没有报上市称为“中间体”，被CDE要求改为“中间产品”的实际经历呢？

A1：（上海-注册-原料药）：现场核查有老师提出应该叫中间产品，我们文件一直是中间产品。

A2：（合肥-注册-婷）：原料药一般称中间体，制剂称中间产品。

A3：详见GMP中的描述。

27 遗传毒

Q：（Anne-项目管理）：遗传毒是2018年出台的中国指导原则要求完成的在IND前完成。2020年出台接受ICH那岂不是应该遵循最新的。也就是遗传毒应该是在2期前完成？请问大家实际IND怎么递交的呢？

A：（注册圈）：遗传毒在2期前完成。

28 生物制品IND

Q：（小草）：抗体类产品申报IND提供2批的数据就可以了，请问细胞治疗产品申报IND也可以只提供2批的数据吗？

A：（注册圈）：建议提供3批数据。某些情况下可以接受两批数据，但这通常是在特定情况下才会被允许的，比如：当该类产品的药理学和毒理学特性已经在其它相关临床试验或已批准的药物上进行了详细评估时，可以考虑接受两批数据的申请。

29 杂质分析

Q：（蘑菇）：购买已有登记号的原料药制备化学药制剂，上市许可和临床申请的申报资料的3.2.P.5.5杂质分析，需要对原料药进行检测和杂质谱分析，原料药批次有要求么？

A：（注册圈）：没有法规规定几批，一般情况下做3批，在原料供应商选择时一般都要提供至少3批小样供分析检测，对原料杂质谱分析，可以用该数据放在3.2.P.5.5。

30 FDA场地注册

Q：（HN RA Henry）：FDA场地注册大家一般在什么时候做呢？是不是做了就会需要缴纳场地费？我们现在遇到的情况是生产场地要申请FEI，被FDA告知需要先进行场地注册，但我们的ANDA产品还没有报上去（预计下半年才会提交ANDA），现在完成场地注册的话，如果下个财年ANDA还没被批准，也没有产品需要出口，是不是仍然需要缴纳场地费呢？

A：（注册圈）：FDA的场地注册要在你打算生产或出口药品之前完成，以确保你的场地符合FDA的要求，并确保你的药品在该场地生产时是安全和有效的。通常情况下，场地注册完成后，你需要向FDA缴纳场地费。

如果你已经完成了场地注册，但是你的ANDA产品还没有提交，而且在下个财年之前也不会提交，那么你可能不需要缴纳场地费。但是这取决于你与FDA的协议和你所在的州的规定。你最好向FDA的财务部门咨询详细的费用信息和支付要求。

需要注意的是，如果你的ANDA产品已经提交给FDA，即使你的申请尚未批准，你仍然需要继续缴纳场地费，以确保你的场地保持注册状态，并符合FDA的要求。

31 收率考察

Q：（刘-注册-武汉）：一致性注册申报提交的文件中工艺验证环节考察内容里必须对各工序收率进行考察吗？已经对物料平衡进行考察了，还必须对收率也进行考察吗？

A：（注册圈）：收率是经济指标，验证环节考察收率是为后续生产上市销售成本核算、成本控制等提供依据，如果没有收率，将来生产时无法评估核算经济指标。

32 年度报告

Q：（Q+注册/国际注册+重庆）：在报制剂品种年报的时候，会把审批类、备案类和年报类的后续的稳定性数据在制剂年报中上报吗？我们发现公司涉及年报类变更的数量很多，如果都把后续稳定性上报的话，这个工作量挺大。但一般省局老师会建议都上报，所以想请教大家实际的做法是怎样的？

A：（注册圈）：都上报，上报这些数据也可以体现公司的诚信和负责任的态度，有利于公司在监管部门和市场上的信誉，年报中放稳定性数据表格，稳定性结论，工作量在可接受范围。

33 NDA

Q：（Tina）：新药NDA的原料药和制剂如何申报一同递交还是先原料药备案？各自影响是什么？

A：（注册圈）：可以一同提交，也可以先登记备案原料再申请制剂。

原辅包与药品制剂关联审评审批由原辅包登记人在登记平台上登记，药品制剂注册申请人提交注册申请时与平台登记资料进行关联；因特殊原因无法在平台登记的原辅包，也可在药品制剂注册申请时，由药品制剂注册申请人一并提供原辅包研究资料。各自影响看注册申请人的申报策略和上市后规划。

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