FDA：关于数据完整性指南十八问和实验室审计缺陷案例分析

GMP学习中

2018年年底，FDA关于《数据完整性及cGMP合规指南》完成了定稿发布。本指南澄清了数据完整性在21CFR210，211和212中所要求的现行药品生产质量管理规范中的作用，它提供了关于按照cGMP要求创建和处理数据的机构看法。一般情况下，FDA指南文件不具有规定依法强制执行责任，它充许企业使用灵活和基于风险的策略预防和检测数据完整性问题。

本指南是实验室数据完整性的一个重要参考文献。无论是官方认证、检查，还是客户审计，用它来指导实验室的准备工作可以更深入、更全面。作为实验室人员，对于这份指南的理解也决定了技术人员掌握数据完整性和cGMP合规的程度。

本文摘录了这份指南的18个问题，具体的回答在原指南中可以查阅。同时我们根据这份定稿的指南分析了FDA近两年检查的8个案例中关于实验室部分的缺陷，以飨读者，限于笔者水平有限，意见仅供参考。

FDA关于行业指南：数据完整性与药品cGMP合规的18个问题：

1.请澄清以下术语在用于cGMP记录时的含义。

2. 什么时候允许宣布一个cGMP结果无效并在判定批合格时排除该结果？

3. 是否需要对计算机系统中的每个cGMP工作流均进行验证？

4.应如何限制对cGMP计算机系统的访问？

5. 为什么FDA会关切使用共用计算机系统登录账号？

6. 空白表格要如何受控？

7. 审计追踪应由谁审核？

8. 审计追踪应多久审核一次？

9. 电子副本是否可用作电子或纸质记录的准确复制本？

10. 是否可以将单机版计算机化实验室仪器，如FT-IR仪器中的原始电子记录保存为纸质打印件或静态记录？

11. 主生产和检验记录中是否可使用电子签名替代手动签名？

12. 电子数据何时成为一份CGMP记录？

13. 为什么FDA在警告信中将“系统适用性”或检测、准备或系统平衡运行中使用实际样品作为缺陷？

14. 是否可以只保存重新处理后的实验室色谱图得到的最终结果？

15. 是否可以在书面CGMP质量体系以外以非正式方式处理内部提醒或关于质量问题的信息，如潜在数据造假问题？

16. 是否要将防止和发现数据完整性问题培训作为常规CGMP培训计划的一部分？

17. 是否应允许FDA查看电子记录？

18. FDA建议如何解决数据完整性问题？

案例1

公司：Bayer Pharma AG

地点：德国

检查官：Justin A. Boyd

QC缺陷一：没有保存和复核所有的检测记录。

1．直到2016年6月，分析员进行的HPLC进样使用“测试”或其它类似名称，或完全没有进样样品名称。没有记录进样的内容和目的，也没有复核。例如，查看了某片剂2015年含量和杂质检测相关项目文件夹，在所有进样中，有157个进样使用“测试”或其它类似名称，6个进样没有命名。

2. 当产生非正常结果时，会对IR测试进行重复检测。但没有记录解释发生了什么，没有对递交原始数据进行复核。例如，某样品在2016年1月12日进行了初测，并在2016年2月14日进行了复测。

3．用于中控重量检查的软件被设定为不报告任何“疑似不合理的数据”。把“疑似不合理的数据”定义为超过预期结果波动范围的数值。对于2017年1月19日的审计追踪数据进行了复核，发生2个不合格的数据点。对这些数据没有报告，也没有进行进一步的报告。

【评论】属于问题“2、14、15”。数据复核是cGMP的基本要求，也是数据可靠性要求的组成部分。FDA在其数据完整性和cGMP合规指南中指出，通过不断试针来得到想要的结果是不被充许的。

QC缺陷二：没有建立分析检测的规程。

1．没有建立实验室软件系统的审计追踪复核规程。例如：Empower色谱，Opus红外光谱和Disso Net紫外溶解度。

2．充许色谱的手动积分。没有建立规程描述何时可以进行手动积分，如何操作，如何复核。

【评论】属于问题“7、8、18”。数据复核和完整性是计算机化软件必需的要求。实验室上了网络版软件，有了审计追踪，并没有万事大吉。要建立相应的规程对软件产生的数据进行管理才算数据完整性的第一步。对于手动积分，不是说不能发生，而是要在相应的程序中有规定怎么操作。产生大量的手动积分数据，即使有审核也是一件很难解释事情，因此要有管理和约束。

案例2

公司：Intas Pharmaceuticals Ltd.,

地点：印度

检查官：Daniel J.Roberts, Patric C. Klotzbuecher, Bijoy Panicker

QC缺陷一：实验室记录不充分，没有包含检验过程中所有数据的记录。

1．检查官审核了某产品生物相似性研究分析的原始数据和标准品确认的原始数据，分析所有的软件为KC4微孔板检测软件，检查官查看了原始数据，发现碟子读取日期与文件创建日期及最后一次修改日期不一致，分别为：1）记录的碟子读取日期与文件创建日期不一致；2）文件创建日期和文件最后一次修订日期不一致；3）文件上一次修订日期早于创建日期。

2．检查官查看了微孔检测仪的使用记录，发现多项记录填写中缺乏批号，且填写没有按照时间顺序填写，也没有填写分析样品的编号。

【评论】属于问题“3、12、15”。数据的篡改可以通过查看QC图谱是否有人为修改过，以及文件的创建日期和修改日期是否一致。FDA审计官查的不只是电子记录的完整性，还包括纸质记录的数据完整性，以及两者的一致性。最后以哪个版本为主，这些都要在相关管理程序中进行说明。

QC缺陷二：实验室的记录没有被第二个人复核，所以在记录上没有第二人的签名。

1．检查员审核了某批次产品的24个月和36个月稳定性研究样品杂质的原始数据，识别出每一数据都是手动积分的。检查员现场索要对该批次原始数据的“正确性、完整性”审核记录时，现场一片沉默，没能提供出任何电子原始数据或元数据的审核记录。现场没有任何该产品24个月和36个月的杂质数据的审核记录。

2. 要求经过培训的QC人员来通过登录软件审核计算机系统中的电子元数据以及审计追踪，同时审核每个打印记录上的原始数据。然而发现的某批次数据的手动积分没有被第二个人复核。

【评论】属于问题“7、8、12、18”。FDA检查员均会查看色谱系统原始数据的审核记录。如没有，数据的准确性、完整性与标准符合性会被质疑。数据复核不再只有纸质数据了，有了网络版软件之后，审计追踪要求开起来，对于电子数据的复核就一定是必不可少的。

QC缺陷三：质量控制实验室没有建立科学合理的标准、取样计划和检测程序以确保药品符合相应的质量标准和纯度。

1．检查员在2017年4月26日检查了质量控制实验室，观察到用于移液器校准的微量天平没有安装打印机。此外，这种微量天平具有密码保护功能，但是化验室没有开启。

2．检查员在2017年4月27日现场检查了质量控制实验室，发现6个样品被错误的登记在其他仪器使用记录上，没有对样品登记错误的仪器进行报告分析。

【评论】属于问题“5、18”对于HPLC/GC等仪器需要账户的密码登录管理，天平的密码保护也是需要开启的，这些都是为了数据的安全设计的。样品登记错误，没有调查分析，其原因有操作人员的意识薄弱问题，也有数据复核管理的问题。

案例3

公司：Celltrion Inc,

地点：韩国

检查官：Justin A. Boyd

QC缺陷一：实验室记录没有涵盖所有必要的完整检测结果，以确保产品符合已建立的质量标准。

1． 滤芯完整性检测不合格结果没有按照程序规定进行报告。在检测不合格后，实验室没有记录不合格结果、采取的措施或原始数据无效的原因，而是重新检测。

【评论】属于问题“15”。发现检测结果不合格不是调查原因，而是重新检测，直到合格为止，这是典型的违返cGMP的行为。只有经过深入调查后才能决定是重新检测还是停止检测。

案例4

公司：Indoco Remedies Limited

地点：印度

检查官：Cheryl A Clausen

QC缺陷一：实验室记录中没有包括来自于全部检测、检查和检验分析的能确保产品符合既定质量标准的完整数据。实验室使用了电子记录，但这些电子记录却不能满足可信、可靠并与纸质记录等同的要求。

1． 销往美国的USP规格某片剂的检验记录并不总是完整的，记录中并未包括在修改了检验方法参数和色谱峰积分规则之后对数据进行重新处理之前的原始图谱。在某批USP规格某片剂稳定性研究方案中列出在稳定性研究第9个月时中变色龙软件中的溶出度检测定量分析方法所发生的改变包括但不限于：开启了谷到谷积分、开启了保留时间某处的抑制积分、关闭了保留时间某处的抑制积分。

2． 没有书面程序描述原始电子数据的审核，以保证批次在批准和放行前所有数据均被报告并且所有已报告数据是准确的。

3． 没有确认每一批次的每一次检测的进样总数是否与其报告的一致，以保证所有数据均被报告，无一遗漏。

【评论】属于问题“5、7、8、12、14”。这是典型的数据完整性缺陷。对于分析员的权限管理不当，导致普通分析员可以修改积分参数。实验室数据处理系统可以按照操作、管理和审核的三权分立的方式进行设置权限。电子数据的审核是确保数据完整性的关键步骤，要有书面程序对其进行规定和要求。

QC缺陷二：QC未建立科学合理且适宜的检验规程以确保药品的特性、剂量、质量和纯度符合适宜的标准。

1． 规程中没有具体说明在有关物质检测中开启抑制积分。然而，QC复核员却在处理和重新处理数据前开启抑制积分，从而阻碍了未知杂质的鉴别和定量。

2． 未定义可见紫外分光光度法鉴别实验检测前及各样品检测之间比色皿的冲洗次数。

3． 未依照USP<473>在溶出度实验中对溶出介质作脱气处理。

【评论】属于问题“12、18”。些缺陷都是在标准程序中没有明确的说明操作的要求，导致QC操作人员没有依据的标准，接下来的操作会影响结果的一致性。但是这些缺陷都没有具体的例子用来证明它确认影响到了产品的质量和检测结果，因此并不具备对质量产生重大影响。

案例5

公司：Hospira

地点：印度

检查官：Jose E Melendez, Ademola O Daramola

QC缺陷一：质量控制部门未能完全履行职责并执行相关程序

1．质量部门不能确保所有的生产和实验室操作符合cGMP要求。在FDA检查过程中发现的所有缺陷都表明了公司质量部门没有采取必要措施以确保充分展开分析方法验证和转移，没有分析结果准确性，以及对生产或检测过程中发生的所有事件进行了恰当的调查。

【评论】 属于问题“18”。cGMP要求实验室分析方法的启用是需要验证的。如果方法来自于客户，需要进行相关的转移程序。如果方法来自于药典，则需要经过确认方可使用。这些是法规的基本要求。

QC缺陷二：对上市药品的检测和放行没有包括实验室对于制剂产品与最终质量标准、每个活性成分的剂量和鉴别符合一致的放行决定。

1．公司质量控制部化学检测人员篡改检测样品重量从而使多批某注射剂USP原料药和制剂成品通过检测。

【评论】属于问题“15、18”。数据篡改是明显的作假行为，这不仅仅是数据完整性的问题，而会涉及到整个的质量体系问题。

QC缺陷三：公司没有对任何原因不明的偏差、产品不合格情况进行全面审核和调查。

1．未在一个合理期间内完成对实验室调查和客户投诉的全面调查，以有效防止安全性和有效性的产品上市销售。公司在2017年11月23日启动了一个调查，目的是寻找几批USP标准的某注射剂未知杂质OOS的根本原因。调查显示根本原因在于分析方法不具备稳定性指示性，因为该方法不能准确分离已知和未知杂质。一个替代的分析方法被开发及验证，并用于某成品的批次检测和放行。但该方法并未向FDA提交批准。用该方法进行某成品分析时发现没有包含某个关键杂质的校正因子。该杂质的结果已经超标。

【评论】属于问题“15、18”。发现分析方法不可靠时没有深入调查，新的方法没有申请批准时就使用到成品放行中，在报告的结果中还隐瞒了某杂质的超标结果，属于选择性上报合格数据。

QC缺陷四：对于原因不明的偏差，成品不合格或组分不符合质量标准的书面调查记录，并不是都给出结论以及对其采取进一步行动。

1． 无法确保对偏差的全面评估，以及无法保证采用适当的科学分析方法来查找可能的根本原因。在2015年05月20日启动调查由于称重天平出错，打印日期和时间存在疑点，从而导致数据的造假。该偏差是两台天平同一步打印的，但发现一台显示是2012年12月24日，另一台显示了2013年12月24日，相差了整整一年。在公司的调查及后继行动中被认为不充足原因在于分析人员记录错误的根本原因是未能及时发现天平错误导致的打印日期错误。公司没有将实验室人员的主动数据造假作为一个潜在的原因考虑，也没有考虑对仪器的有效管理。

【评论】属于问题“15、16、18”。公司的偏差调查不彻底，自认为的原因当成偏差发生的根本原因。没有按照科学的管理程序来分析原因，甚至在掩盖偏差的真实原因，逻辑上存在很大的漏洞，后继的CAPA显然是无效的。

QC缺陷五：没有建立和记录分析方法准确性、灵敏性、专属性和重现性

1．公司对下列制剂成品缺乏稳定性指征的测试方法，因此，无法保证使用下述分析方法产生的数据和结果的可靠性。

A.分析方法验证对含量和杂质的方法精确性验证不足。验证使用了过期样品进行方法精确性验证。

B.方法的稳定性指征没有在验证中得到证实，没有样品强降解实验。

C.没有准确性测定，在分析方法验证中没有对杂质标准品进行定量评估，没有验证所有已知杂质方法准确性，没有进行加样测试方法来验证出峰杂质的准确性和耐用性。

D方法未能一直将有关化合物、某已知杂质从主峰分离出来。

【评论】属于问题“18”。这个缺陷基本上是否定了公司某制剂产品的分析方法有效性。分析方法的验证工作是基础，如果这部分资料存在问题，那实验室的质量分析就无从可谈了。

QC缺陷六：没有按照公司文件规定的适当周期校验，文件规定出现准确性和精确性限度问题时的补救措施也没有执行。

1．质量部门没有对期中一台关键设备进行性能确认。

检查人员在核对关键设备的IQ，OQ，PQ时，发现缺少相关文件。

【评论】属于问题“18”。关键设备的校验要按照SOP要求的周期进行操作，相关证明性文件需要建立和归档。检查时出现与SOP规定相违的操作看起来是一个不大的缺陷，但是如果归结为体系问题就是一个大的缺陷。

案例6

公司：Mylan Pharmaceuticals Inc,

地点：美国

检查官：James M Mason, Marcus A Ray, Melissa T Roy, Atul Agrawal, Tleana Barreto-Pettit, Rebecca E Dombrowski, Ko U Min, Alison N Stieg

QC缺陷一：实验室控制未建立科学和适当的检测程序用于确保产品符合鉴别、规格、质量和纯度。

1．重复检测直到得到一个合格的结果。在我们有限的检查中，发现清洁残留检测不合格。

检查压片机上的活性残留擦试样品时，检查官发现到设备被多次重新清洗和重新擦拭直到合格。

【评论】属于问题“13、14、18”。OOS发现后仅通过重新取样和重新测试来处理直到合格为止。显然实验室和生产人员对于OOS的处理和判定出现了错误的理解。没有深入的调查，仅仅从表面进行处理，问题无法得到根本的解决。

案例7

公司：Akorn Inc,

地点：美国

检查官：Michele Perry Williams, Sandra A. Hughes, Michele L. Glendenning

QC缺陷一：没有保存完整的所有检测记录，以确保符合已建立的质量标准和关于数据保留和管理的要求。

1．某时间段内的培养基和西林瓶灌装的录像未能找到。

2．硫酸阿托品的检测电子数据找不到。

3．HPLC色谱图的积分使用了某数据系统，导致了数据完整性问题.

【评论】属于问题“4、5、18”。历史性数据在检查时依然会被要求提供。如果实验室提供不出来，是数据保存的归档存在问题。因此在检查前对于历史性的纸质和电子数据的梳理非常重要，如果提前知道公司的数据有哪方面的缺陷，提前准备好，不用等到检查员发现来处理，能大大减少缺陷的发现。

案例8

公司：Celltrion Inc,

地点：韩国

检查官：Ashar P. Parikh, Richard Ledwidge, Jacek Cieslak

QC缺陷一：在审查QC设备的记录纸中检查官发现工厂没有记录发放产品、稳定性研究、标准参照品解冻的时间

和温度。

1．冰柜样品被转移时，发现该冰柜被用于维保验证。

公司没有建立书面的管理规程来确保需要冷冻储存的样品不会在样品转移期间暴露在室温环境下。

【评论】属于问题“6、18”。检查员发现的缺陷并不大，只要建立相关的SOP即可答复。因此可以看出检查员的措词很温和，按要求去整改就可以了。

小结

2018年，FDA在包括本土的全球GMP检查达到2107次，非美国检查次数为606次，在中国的检查次数为105次。2018年度FDA共发出了81封警告信，分别发给了17个国家和地区。这81封警告信中共有280条缺陷项，其中QA占147项，QC占82项，QA与QC是所有缺陷项中占比最高的两个系统。其中数据完整性仍是FDA的首要执法重点，这也告诉我们，实验室仍是监管的重点区域。对于那些要上美国项目的企业，实验室的硬件和软件投资是必不可少的，而上了计算机化系统的企业，符合数据完整性的系统运行和维护是需要持续地投入和运行。

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