《生物制品IND和BLA申报CMC方面的差异及案例分析》——直...

GMP学习中

01 圈友：

报IND用样品的生物药的原液和制剂生产是要求必须在同一个场地吗？

老师：

IND阶段分段生产是可以的，所以这个不是必须的。

02 圈友：

报BLA中批分析和稳定性数据需要体现哪些批次？结构表征研究数据只体现商业化规模的还是中试规模的也需要体现？制剂中的药用辅料是否可以委外检测，如果药用辅料委外检测了在3.2.P.4部分要如何写？

老师：

那些代表性的批次，包括一些非临床，临床以及商业化代表性批次；结构表征我们讲的可比性分析，那结构表征是可比性分析的一个重要部分，所以这些批次是否要体现，要根据过程当中变更的情况，前后要去桥接，根据这些酌情去选要体现的批次；药用辅料是否可以委外检测在IND期间这些操作都是灵活的，在上市阶段其实一直委外检测也不太可行，上市的话还是纳入自己的体系下，如果委外检测，那首先得信任别人，对别人的体系等等上市需要做的工作就很多，就算是需要委外也是一些个别项目，有可能需要比较昂贵的仪器或者比较大型的仪器。而且这个检项也不是批批检，而是定期检的这种，不会说很多项目再委外的。

03 圈友：

BLA申报时中控样品检测的方法学验证报告是否需要放到申报资料中，如需要放在什么位置？

老师：

签批的那种报告其实是没有做硬性要求，但中控样品的方法学验证资料，就是验证的主体内容还是需要放的，比如原液放s24，制剂就放p34。

04 圈友：

IND申报需要几批制剂几个月稳定性？注册批使用的原液工艺必须一致吗？

老师：

通常IND两批就可以。原液工艺一致没有做硬性要求，如果工艺不一致就要证明两批是可比的，因为两批一批毒理一批临床，那必须证明两批是可比的。

05 圈友：

毒理批原液和制剂生产是否要在GMP环境下？

老师：

毒理批一般是研发批次，没有强制要在GMP条件下。临床试验附录是对于临床的样品一定要在GMP环境下。

06 圈友：

IND阶段中试生产三级种子库必须在符合GMP条件下建立么？早期研发阶段不满足GMP条件，临床样品可以采用非GMP条件下的工作种子批进行生产么？

老师：

建库还是要求在GMP条件下的，早期研发的GMP条件，在不同阶段GMP的要求也不一样，但还是要求在GMP条件下的。

07 圈友：

使上市申请时原液是否可以在注册厂的场外车间生产？

老师：

这个也涉及到分段生产，有上市分段生产要满足持有人统一建立的原则这个大前提才可以，否则分段生产是不被允许的。

08 圈友：

上市申报时原料药生产的原材料，如侧链的杂质限度是否符合ICH Q3A要求？不符合要做杂质添加试验来确定限度吗？

老师：

Q3A这一块原材料如果有药典，就满足药典要求。按照三部通则的提供。其实Q3A是对原料药做的要求，并不是对原材料，所以需要重点看原材料在生产过程当中起着一个什么样的作用，具体问题具体分析。

09 圈友：

生物制品BLA时必须完成运输验证吗？一般包括哪些内容？

老师：

生物制品BLA时必须完成运输验证。运输验证模拟一般是实际运输过程当中去监测的那些，包括比如说从A地到B地这些过程当中，具体的运输情况下的产品质量。

10 圈友：

未列入质量标准的杂质，IND申请时是否需要进行该杂质去除工艺验证？

老师：

IND申请的时候对杂质其实要求还没有到那么高，所以该杂质的去除工艺验证IND的时候不给官方的话，也不太会去做一个具体的要求，但是这个是上市申报的时候必须强制要求的。

11 圈友：

BLA申报资料中关于生产验证需要包括哪些验证？中国BLA CMC资料中需要包含实地shipping validation数据吗？IND 阶段，原液生产过程中使用了一次性反应袋（中间产物与反应袋短暂接触），是否需要做中间产物与反应袋的相容性试验？

老师：

课程在s25和p35这一块就具体去说了，主要是那些关键步骤去确认CPP、KPP这些参数及中控等。IND阶段中间产物和反应袋的一个相容性实验，其实官方没有过多要求，因为一般一次性反应袋接触的时间相对来说是比较短的，且一般的反应袋在出厂的时候也都进行了一些检测，包括一些安全性的检测等等，所以这一块对我们产品安全性风险相对来说也是比较小的。

当然如果申请人在IND申请的时候，我们就对它的安全性，包括我们刚才所说与中间反应物的安全性进行论证，这样当然是更好的，可能也不太会去做具体的一些相容性实验。像刚才所说的，可以采用USP1665或者国内的一些相容性的指南前期做一个评估，如果确认评估下来的结果是落在高风险的话，可能要去采取一些措施去做一些具体的数据，去打消官方对于安全性方面的一些担忧，如果评估下来它就是一个低风险，相应的这个结果我觉得也是可以支持我们IND申报的。

12 圈友：

生物制品所用原材料如果不是GMP级，需要提供哪些资料证明质量控制合格？

老师：

其实IND阶段还是关注安全性，跟安全性相关的比如说TSE/BSE声明，COA，使用的步骤等等这些提供清楚了，IND阶段还比较好解释的。但是如果到BLA阶段，那相应的要评估原材料的风险是落在哪一个等级的，如果要是风险高的等级是不是符合，具体得去看相应的法规里面的一个大表格里面的某些项目了。

13 圈友：

BLA阶段需要进行制剂辅料（符合中国药典）的方法验证吗？关于制剂辅料是否只提供生产厂家标准、COA、LOA以及自检COA就可以？IND阶段制剂辅料可以只提供LOA不提供购买发票和供货协议吗？

老师：

BLA阶段制剂辅料的方法验证，内毒跟微限厂部也是需要做的，但是实际资料里面可能不去提交。这一块可能各国的官方要求也会不同，欧洲官方会要提供这些资料，像中美一般不做要求，符合中国药典一般不去做要求，但是有些官方就会去要，但是这个做还是得做的。IND阶段提供LOA，发票和供货协议不提供也是可以的。

14 圈友：

生物制品制剂对照品是不是选取国内已上市产品与自己的产品进行质量分析？需要检测多少批？

老师：

如果是生物类似药的话，需要去选国内已上市的产品和自己去做头对头的对比，包括质量，包括非临床，还有临床。至少是三批。

15 圈友：

生物制品首次IND申请时，一定要交3批中试批的生产和检验记录吗？是否必须在生产临床试验样品的地点生产一批临床批？

老师：

首次IND一般两批毒理批和GMP批次。

16 圈友：

申报BLA时，同一分析方法所用的检测试剂盒必须固定供货商吗？如果可以不固定供货商，试剂盒需要对比到什么程度呢？

老师：

不固定供应商试剂盒的验证是每次都要去做的吗，包括覆盖率。所以如果申报的时候同时提供了几个供应商的试剂盒以及覆盖率检测的，如果都可以，个人认为后面也是可以的，但成本很高，包括到临床III期及以后所做的试剂盒构建周期以及成本也是相当高的，所以要换着不同的这个代价有点大。刚才说的对比主要是临床III期之前，包括IND I期II期可能用的是商业化的试剂盒，到临床III期及以后根据USP1132，可能要换成平台型或者项目专属型的试剂盒，这样情况下就需要去做一个桥接，说的是这个对比。

17 圈友：

生物制品BLA制剂批量的批准，可以是一个范围吗？是按照工艺验证实际批量来制定(由于留样量较多，实际批量低于历史批次)，还是按照历史商业化规模批次来制定？

老师：

是不是一个范围比较难说，因为也要看你范围是多大，对于注射剂来说，生物制品大多是注射剂，对于这个范围一般很难支持，打个比方，你的批量不同，在制剂生产过程当中，每个环节的holding time其实也是很难制定的，而且holding time如果太长，微限理化是否能支持，其实这是一个没法去确认的事情，除非两个范围都做了一个验证，小批量和大批量，而且工艺参数也都是一套工艺参数可以支持两个批量的，这些holding time都是可以不变的，这个情况下才可以是范围，否则只是按照通常的一个验证时候的一个固定量，最后商业化定为一个范围，这个被挑战的可能性还是很大的。

18 圈友：

报BLA时，IND阶段开始所有药学方面的变更都需要写进申报资料吗？临床批件比较早获得，当时没有开展非临床试验，至今期间也有发生过工艺改进和药学变更，那在报BLA时能否只通过药学可比性研究方面入手进行撰写，不再撰写非临床板块内容？

老师：

这个肯定是不行的，到BLA申报的时候资料都是要完整的。

19 圈友：

细胞培养工序，对培养收获液进行中间控制检测的方法，在申报上市前需要验证吗？

老师：

主要是看具体是哪些方法，比如说UPB微限、内毒这些也是需要的。

20 圈友：

EOPC是否需要做插入基因拷贝数、插入染色体的位点、插入基因的序列等研究？

老师：

这个是遗传稳定性的一个板块的，遗传稳定性这些是需要去做的，包括拷贝数，包括cDNA检测这些是需要的，EOPC的这些需要的。

21 圈友：

抗体类IND申报时未做EOPC基因拷贝数检测，风险大吗？

老师：

因为EOPC基因拷贝数检测是支持遗传稳定性的，还是觉得有一定风险的。

22 圈友：

在IND申报时，是否可不提供生物学活性的质控？

老师：

在IND早期的时候可以采用通过结合活性的一个方式。

23 圈友：

如果原液不进行保存，直接制成配方原液，那么原液标准就被配方原液标准代替了，这样有问题吗？

老师：

这样是没问题的，这是生物制品常规的一些做法。蛋白加了一些制剂的辅料，加完了之后，经过除菌过滤，冻存这个情况下去检测它，按照原液的一个标准去放行，这是常规做法，没有什么问题。

24 圈友：

BLA需要几批申报？

老师：

PPQ批次结合刚才所说的工艺验证的几点，工艺复杂程度，申请人对它掌控的能力等等，这些要综合性的去评估，也并不是说一定三批就可以。

25 圈友：

方法学验证的样品，可以用中试非GMP批次的样品吗？

老师：

IND的话如果非GMP批次和临床试验样品是具有可比性的，也就是说它可以代表临床试验样品，这一块是可以采用的。

26 圈友：

EOP2会议时提交的资料的CMC部分与BLA的CMC部分有哪些区别？

老师：

我们II期临床结束的时候其实还是相对比较早的，BLA肯定是包括所有的，包括III期临床了的。从CMC，通常比如说表征，PC以及PPQ批次。表征会在III期临床前，也就是II期结束之后才会去做。当然PPQ可能就是在III期结束之后再去做，所以这些是主要区别。

27 圈友：

IND阶段申报资料中未列入质量标准的研究项，到了NDA的时候还需要体现吗？

老师：

这个要看项目，IND和BLA允许有质量标准项目的增加和减少。所以要增加的项目，在IND的资料里面可能早期的时候没认识到这个项目的重要性，在IND的时候没有把它列入，但是随着研发的递进，包括生产批次的一个增多，可能在后期的时候觉得这个项目对产品的质量很关键，到BLA的时候需要把它加入进去，所以这种情况也是存在的，需不需要体现也是具体情况具体分析。

28 圈友：

如果IND阶段做了包材相容性研究，BLA的时候还要做吗？

老师：

这个一样的道理，首先包材有换吗？IND和BLA的一个样品还是具有可比性的吗？如果一般来说 IND到BLA阶段，处方工艺如果是有一个比较大的调整，就是没办法去确认质量到底会对包材的相容性实验有多大影响，BLA阶段还是建议去做的，否则光口头去跟CDE说没影响，CDE或者官方一般也不太能接受，他得看到具体数据，才能知道到底这个阶段的变更等等能不能支持BLA的包材相容性的研究。

29 圈友：

IND申请的3个月稳定性需要全检吗？

老师：

实际上就是看你的设计，比如说一般加速3个月和长期3个月的时候有些项目不太会全检，可能加速6个月的时候才全检，可能长期12个月的也是全检，所以这个也是根据自己的稳定方案来，并不是说我提供三个月，三个月的时候就必须要全检。

30 圈友：

特性鉴定章节，具体主要鉴别哪些项目呢，是质量标准上的所有项目吗？

老师：

s31表征和质量标准上面不是一个概念，表征这个是指结构表征，结构表征一级二级高级这些具体的，然后还有一些亲和力等等这些活性的。质量标准上面的那些纯度只是结构表征的一个部分，两个不是等同的。

31 圈友：

IND申报，长期稳定性能用质量研究批，加速用申报批的申报吗？

老师：

IND申报稳定性还是建议两批都要去做的，因为我们要去证明两批是可比的，可比的话除了放行表征之外，还有稳定性的一个可比，所以一个条件采用这个批次，另外一个稳定实验条件采用另外一个批次，这个可比就比不了了。

32 圈友：

IND申报和NDA申报批次是否需要对纯化每一层析步骤样品做微生物限度和内毒素两个检测？是否可以评估做一个项目？

老师：

有很多法规，包括国内外的，对于这两个项目都说要对纯化过程的样品要进行一个中控检测，如微限和内毒，这两个项目其实都是法规额外强调出来了的，所以从这个概念上理解的话，我们认为这两个其实还是要检的。但是如果在IND期间，少检一个官方会不会提这个，我觉得老师可能有的时候也不一定会提，但是从合理程度来说，我觉得这两个还是规范一点最好是把它都给它检测了。

33 圈友：

4上市批量一个范围，那工艺验证的批量多大，是范围中间批量还是什么？

老师：

工艺验证如果是个范围的话，其实要考虑不是说中间批量是多大，而是整个工艺，包括刚才所说的holding time，能不能括住两个端点。做两个端点的时候，工艺参数会不会需要去调整这些才是需要考虑的点。包括我们现在是无菌产品，无菌产品相应的无菌那些方面的操作，从无菌方面操作考虑的话是不是也有风险等等。

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xqliu

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