药品稳定性试验及考察的相关知识解析

GMP学习中

药品的稳定性通常包括稳定性试验（Stability Testing）和持续稳定性考察（Stability Monitoring）两个方面的工作。
前者的重点是对药品稳定性的探索性研究。是药品研究的重要组成部分，目的是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征，通常包括：影响因素试验、加速试验和长期试验、临床稳定性试验（如相容性试验）等。
后者的重点是对药品稳定性的持续性考察，目的是监控已上市药品的质量，以发现药品在有效期内与生产相关的稳定性问题（如杂质含量、溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求，二者的目的、内容和阶段不同，在实际工作中不得混淆。

1、稳定性试验的常用定义与释义

1、稳定性试验

始于药品研发初期，并贯穿于药品研发的整个过程，主要目的是得出药品质量随时间变化的趋势，为药品的处方、工艺、包装、使用、贮藏条件和有效期/复检期的确定提供支持性信息。其包括：

1.1 影响因素试验

影响因素试验主要是考察原料药和制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此为进一步验证所用分析方法的专属性、确定加速试验的放置条件及选择合适的包装材料提供参考。借助剧烈的试验条件，可以在较短的时间内观察到产品质量的变化，便于分析产品在质量和性质等方面的异同，需要说明的是：

（1）在中国影响因素试验和强制降解有所不同，强制降解主要目的是指示稳定性测定能力、了解降解途径和产品内在稳定性，主要考察峰纯度，如测定杂质分析方法，还需要考察物料平衡，而不是考察产品的各项质量指标情况，其往往在分析方法验证耐用性项目中进行，是研发最后期进行的项目，这些和影响因素均不同，分开进行非常科学。

强降解一般取一批样品，如杂质降解途径已经清楚情况下，老产品也可以采用过期产品代替强制降解，此外，降解条件尽量温和，如酸碱浓度0.1mol/l或0.05mol/l，双氧水1%及以下（防止过分降解及双氧水干扰等），取样时间至少大于1小时，最长14天。对于中药制剂很难进行强制降解，所以不作要求，对于原料药的中间体不是药品，主要做到质量可控性，满足工艺要求即可，所以不需要进行强制降解试验，此外，强制降解是过度破坏形式，正如谢沐风老师所讲实际并不会发生将药品泡到酸碱溶液中现象，所以其额外杂质一般不需要进行详细的研究。

峰纯度的考察可以使用DAD或MS检测器，虽然这是ICH规定的，但不要盲目相信这两种检测器来测定峰纯度的作用，因为对于结构和紫外吸收相同的部分同分异构体、所有的非对映和对映异构体，这两种检测器都没有分辨能力，出现“假阴性”。有时也经常出现“假阳性”如待测成分响应太大或太低、流动相缓冲盐浓度高或含有离子对等不纯的附加剂、起始波长涵盖或接近有机相的截止波长以及柱流失（如氨基柱）导致基线波动大等，实际工作中应该加以注意。

（2）冻融试验、强烈震动均是考察运输情况稳定性试验，其纳入强制强力破坏试验比较科学，实际分开也未尝不可，这只是形式规定，对质量控制并不重要。

1.2 加速试验

加速试验一般是在高于长期稳定性研究温度（一般情况下，至少高15℃左右），并选择相适宜的湿度条件下进行的。加速试验研究可以为分析方法的验证、降解途径的阐明、敏感指标的确定以及未来开发工作研究和有效期制定提供依据。从加速试验中得到的数据，可用于估测药品在运输期间或使用过程中发生的短期储藏条件与标签上规定不符可能会造成的影响。

1.3 长期试验

长期试验是制定药品有效期的依据，长期试验的数据可以说明产品在复验期和有效期内仍符合其质量标准。长期试验中，在效期内的产品应符合货架期质量标准的要求，任何超出货架期质量标准要求的情况均视为不合格。

1.4 临床使用期间稳定性试验

如相容性试验，配伍研究属于临床稳定性范畴。国外相关指导原则对临床使用期间稳定性提出了具体要求, 而国内稳定性指导原则逐步涉及此方面内容, 国内注册申报资料也显示国内企业在研发时临床使用稳定性的考察。

（1）中国有模拟实际使用稳定性，如有配伍试验要求，属于临床使用期间稳定性。

（2）ICH Q1A（R）新原料药和制剂稳定性试验的指导文件中也明确写明：必要时，对配制或稀释后使用的制剂应进行稳定性试验，如果可行，应进行药物的配伍或稀释稳定性试验，为标签或说明书提供关于制备、贮存条件、配伍后药物的使用期限等提供信息。

（3）WHO指导原则草案要求，如有可能，应进行使用期间稳定性试验。它规定：试验应模拟实际的用法来设计，需要考虑容器的填充体积以及配制所用的稀释溶剂，应在与实际情况相对应的间隔时间点，采用说明书中标注的方法抽取容器中适宜的药量来进行试验。需要考察制剂使用期间适宜的物理化学和微生物特性，如果可能，应在使用期限的中间点和期末时间点取容器中剩余的药物进行测定。还应考察特定的参数，如抗氧剂研究。

（4）EMEA在2001年发布了关于人用药物使用期间稳定性试验的指导文件，明确规定了多剂量药物使用期间稳定性试验的考察要点，包括样品批次的选择、试验设计、试验贮存条件、试验参数、分析过程、数据表示、数据评价、说明书等。这是一份较为系统的指导文件，其中包括使用的稳定性研究，实际许多不良反应或不良事件都是临床使用问题。

临床使用期间稳定性试验属于研究性工作，其分析方法并不需要像放行分析方法进行详细的分析方法验证，根据实际进行评估，确定验证项目，甚至不需要进行分析方法验证。

2、持续稳定性考察

限于商业批生产阶段稳定性考察而且是持续而非一次性，只要生产，要求每年选取至少1批进行稳定性考察。

2.1 持续稳定性考察的目的：

（1）对已有药品有效期的考察其有效期是否适合，以规避风险，如“头孢拉定颗粒”，原有效期是3年，但发现含量在2年多时，就低于下限90%，所以，报备后缩短为现在的2年；

（2）对稳定性很好的药品，可考虑延长其有效期，以提高企业经济效益和质量声誉，如盐酸林可霉素原料，原有效期为3年，后考察5年内稳定，可延长有效期至5年；

（3）在缺少研发阶段稳定性数据和资料的情况下，建立每个药品的基础“稳定性”谱图；

（4）为商业批生产过程中，变更原辅料品种或增加供应商，提供可比较的标准和数据，以便备案；

（5）为商业批生产过程中，出现中等及以上偏差时，评估其对偏差批质量的影响程度，是否可以放行；

（6）为商业批生产管理中，研究分析产品批次之间是否稳定，是否有显著性差异，是对首次工艺验证、再验证以及持续性工艺验证的延续和深入，也是对产品是否稳定，是否受控的终极证明方法；

总之，持续稳定性考察其核心目的是两个，一是考察药品在规定贮存条件下的质量变化趋势，二是考察在有效期内是否符合制定的质量标准，了解这两个目的，对解决实际工作中的问题大有好处，如在稳定性考察中质量标准的改变以及分析方法改变的处理问题。

2.2 持续稳定性考察的工作内容：

GMP第235条规定，每年每个品种，至少留1批，做持续稳定性考察，通常每超过100批后需要再增加1批（这个并非强制要求）。考察方案一般至少要涵盖以下内容：

（1）每种规格、每个生产批量药品的考察批次数；

（2）相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的检验方法；

（3）检验方法依据；

（4）合格标准；

（5）容器密封系统的描述；

（6）试验间隔时间（测试时间点）；

（7）贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件）；（比如我们现在碰到的“阴凉”贮存产品的长期稳定性试验目前是放在阴凉留样室内，而不是药典要求的标准条件问题。）

（8）检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应当说明理由。

需要说明的是：需对稳定性考察数据进行分析与评估，以判定药品有效期制定是否合适？质量是否持续稳定？相应的质量标准或工艺是否需要调整？并纳入产品年度报告中。

2、稳定性试验的法规依据及分析工具

1 关于稳定性研究及考察的相关法规

（1）《中国药典》四部 2020年版（9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则）。
（2）2010年版GMP（第10章　第3节持续稳定性考察）。
（3）《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》2015年2月5日。
（4）《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》2008年。（5）ICHＱ1Ａ、Ｑ1Ｂ、Ｑ1Ｃ、Ｑ1Ｄ、Ｑ1Ｅ。

2 稳定性分析的工具

（1）EXCEL（散点图/趋势线；数据分析/回归；数据分析/方差分析）

（2）MINITAB 17 （回归/稳定性研究；回归/回归/拟合回归模型；协助/能力分析）。

3、 稳定性试验的质量标准

1 质量标准的分类>>>

药物的安全性、有效性是建立在药物质量可控性的基础上，质量可控性是保证药品安全性和有效性的前提，也是研发和生产达到安全性和可控性的桥梁，在实际工作中首先保证质量可控性，质量可控性包括的内容很多，比如工艺稳定性、产品均一性、取样代表性、产品质量非边缘性等等，其中质量标准是保证产品质量可控性的重要的技术标准，是保证药物安全性和有效性的重要一环。

质量标准按照目的可以分为货架期质量标准、放行质量标准、稳定性质量标准三种，货架期质量标准是药品在放行后至有效期内应该执行的质量标准，也是药品遵循的法定标准，包括药典标准，企业注册的药品质量标准等。

2 药品稳定性质量标准制定策略>>>

2.1 项目可以比放行的项目少，但是GMP要求必须在稳定性方案中说明合理理由，包括：在贮存中不会增加的，如残渣、重金属等；在贮存中会减少的，如残留溶剂等。

2.2 项目可以比放行的项目多：如晶型、片剂水分、溶出曲线等。

2.3 有些项目考虑留样量问题以及没有趋势分析的项目，可以间隔进行，如微生物限度、内毒素等。

2.4 标准可以与放行标准不同，有的项目可低于放行标准，但不得低于货架期标准，原因是，考虑贮存过程中的降解杂质为了满足货架期标准，会提高放行标准，而不是降低稳定性标准。放行质量标准和货架期质量标准需根据稳定性考察结果来制定。这就是为什么使用原研厂产品进行稳定性考察时会出现不合格的原因之一。

2.5 如果加速条件下出现超出鉴定限度的杂质，但是长期条件未超出鉴定限度的杂质可以不需要鉴定，但可能需要当成未知杂质进行质控。

2.6 溶出曲线没有必要考察四个条件，可以只需选择一个代表性条件考察趋势。

2.7 料药微粉通常是满足制剂工艺要求，时常有多种规格，为减少工作量，通常选择一个颗粒度最小的规格，主要考察水分和外观，其他项目不必考察。

4、稳定性试验方案的设计

1 稳定性考察时间点

影响因素试验：

0天、5天、10天、30天四个点；

加速试验：

至少为0、3、6月三个点，中间条件如启动，至少进行到12个月，特别注意通常仅仅3个数据点CED不太接受，需要更多数据点以有利于趋势分析，实际工作需要增加数据点如0、1、2、3、6共5点。

长期试验（持续稳定性考察）：

0、3、6、9、12、18、24、36月，往后每年增加一个时间点。

微生物或其他非趋势分析项目，检测的频率可以是1年1次如0月，12月，24月，36月，对于加速试验，在最后一个点即6月进行测试，递交资料的最后检测点通常需要全检以判定产品是否符合质量标准。

2 稳定性样品取出后检测完成时限

稳定性样品取出后多长时间完成检测，法规里并没有明确的规定。建议6个月内的稳定性点15天测试完毕，6个月以后的稳定性点1个月内完成。

3 样品从稳定性箱取出交到检验岗位的时限

稳定性试验点的取样是有一个窗口的，一般三个月前（含3个月）的点一般不得提前取样，如需要，提前不超过一天，推迟不超过3天。3个月之后的点提前和推迟5天都可以接受。不同的公司要求会有细微的差别，取决于稳定性规程中如何定义。稳定性所有的日都是指日历日，而非工作日，月均为自然月，不考虑大小月的区别，如：一月为31天、二月为28天，三月为30天，在稳定性考察方案设计时都计为一个月，不考虑天数多少。

4 稳定性试验条件选择

在开展稳定性试验过程中，需要考虑到产品可能会流通到不同的气候带，在稳定性研究考察设计中需要有目的地针对温度和湿度改变条件。如说明书注明30℃以下保存，选择做30℃还是做25℃，取决于产品要在哪里上市，符合哪个气候带。ICH Q1F中气候带III、IV的长期条件就是30℃条件的，如果目前在中国使用，那长期就选择30℃的条件。

5 稳定性试验中产品的放置情况

稳定性研究中产品的放置情况有正置、倒置和横放等几种情况，应根据产品自身的特点进行设计，持续稳定性依据具体情况确定。

5、稳定性试验中常见问题

1 稳定性考察中显著变化的含义>>>

制剂含量与起始值相差5%，这里是只和起始值比，不是和其他时间点比，如加速起始含量为99.0%，第一个月为96.0%，第三个月为93.0%，和起始相差6.0%，和第三个月相差3.0%，应该为显著差异。与初始值相差5%只应用于含量，对于原料药和溶出度（释放度）等性能指标，不能使用与初始值相差5%来评价。

其他指标如有关物质等不符合质量标准（包含内控）即为显著变化，建议杂质也是这样，不要自行制定，引火烧身。

2 药品稳定性试验箱相关问题>>>

2.1 短信报警问题：

如果有条件，稳定性箱的管理最好是自动监控系统，这样不管什么时候的数据都是有的，即使是半夜报警。如果能接到电话，那认为应该是有自动系统的。这样需要把相应时间段的温湿度记录打印出来，并标明异常。一般异常会维持一段时间，这个时候要找出原因，并在记录中说明。如果只是某个时间点的异常，也需要标注，但不用处理。一般认为不超过2小时的短时变动对样品是没有影响的。

2.2 稳定性箱故障问题：

应按偏差处理，但不超过一天，只记录偏差，不评估，正常进行，超过一天，要写事件报告或偏差报告来评估这一天的故障对样品有多大的影响。如果评估出来没有影响，无需往后推迟，正常取样即可。如果评估出来有影响或无法评估，可以推迟一天，关键是报告一定要写。

3 稳定性箱验证问题>>>

空载温度分布验证是首次做就可以，周期性验证时只要做满载。

4.稳定性样品包装问题>>>

制剂一般按照市售包装进行留样，如果市售包装是一盒中装一板，则不可以在稳定性考察时一盒中装两板，因包装不一样，不好评估影响与结果。

原料药可以采用模拟包装，例如，每批次单独内包后，将多批次同一产品置于纸板桶或铝桶等于市售包装相同材质的外包装中。注意：如易吸湿产品，注意内袋多余空间通过扎带位置使其尽量小，防止吸湿导致水分高。

5 稳定性样品转移问题>>>

实验室建议有备用稳定性箱，防止稳定性箱故障后不能迅速恢复。若进行稳定性样品转移，需要进行评估，评估的内容包含在变更或偏差报告里，建议转移不超过24小时，（ICH要求衍生理解 ，一般24小时内的偏离是不会对样品有影响的。ICH里面有提到过这一点。）这也是做影响因素实验的目的，就是看短时超出范围对样品的影响。不过还是要确保转移尽快完成，时间越短，越不会被质疑。

6 关于阴凉长期稳定性贮存条件的误区>>>

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第二百三十四条规定贮存条件（应当采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共和国药典》规定的长期稳定性试验标准条件），中国药典阴凉规定为低于20℃贮存，但对于药品标准规定阴凉贮存的药品，却没有与药品标示贮存条件相对应的长期稳定性试验标准条件，一种比较流行的观点认为：对于阴凉贮存药品的持续稳定性考察，可按照《中国药典》（2020年版）长期试验供试品贮存条件，选择25℃±2℃来做，持此种观点的人认为，这样做才符合GMP及药典的要求。至于超出了药品标准规定的不超过20℃的贮存温度，则可认为是在做挑战试验，如果25℃条件下都合格，阴凉条件就更没有问题了，该观点严格但不科学，基于稳定性考察的目的，根据“法无授权不可为，法定职责必须为，法无禁止皆可为”的原则，个人认为药品的贮存条件阴凉下保存，长期稳定性考察20℃±2℃较为科学，此外，加速稳定性可在30℃±2℃下考察。

7 稳定性质量标准或分析方法变更问题>>>

稳定性考察过程中，质量标准发生改变或增加测定项目，什么时候改变就从什么时候变更，包括趋势分析。

在稳定性测定过程中，如在稳定性研究过程中分析方法发生了变更，则应采用变更前后的两种方法对相同的试验样品进行测定，以确认该方法的变更是否会对稳定性试验结果产生影响。如果方法变更前后的测定结果一致，则可采用变更后的方法进行后续的稳定性试验；如果方法变更前后测定结果差异较大，则应考虑采用两种方法平行测定后续的时间点，并通过对二组试验数据的比较分析得出相应的结论；或是重复进行稳定性试验，获得包括前段时间点的完整的试验数据。

8 关于稳定性试验中OOS/OOT问题>>>

8.1 加速稳定性是为药品包装、运输、贮存等提供必要的资料。

如果加速稳定性不符合质量标准，加速试验只作为稳定性参考，出现OOS不必过于担心，如出现问题，启动中间条件（但失水率除外），如没有研究数据确保加速不会失败，进行加速样品放置时同时放置中间条件的样品。

在调查有关物质的OOS时，采用面积归一化法判断检测是否存在问题是一种有效手段，因为面积归一化法与稀释称量操作无关，虽然结果不科学，但排除容量等操作问题，有利于查找原因。

8.2 确认OOT结果的方法包括：

（1）连续三个结果超出某一限度；（2）连续结果之间的差异超过了先前结果与质量标准差异的一半；（3）结果超出了最初结果的±5％；（4）结果超出了之前结果的3％；（5）结果超出了之前所有结果平均值的±5％。

以上的优点在于易于理解和应用，并且通常无需对每一时间点均设定相应的限度。但是，这些方法的最大缺陷在于缺乏统计学理论依据，OOT确认标准的制定过于经验化。此外，OOT的确认标准还会随特殊情况的数据变化而变化，缺乏一定的稳定性，可能会导致高变异性数据容易出现假阳性OOT结果，而低变异性数据容易出现假阴性OOT结果。不仅如此，其中部分方法是将现在结果与另一参照结果进行比较。

基于统计学原理的 OOT 确认

（1）回归控制图法

回归控制图（Regression Control Chart）是在对历史数据按照一定的回归方法建立工艺模型的基础上，依据假设检验原理构造的一种控制图。在稳定性试验OOT确认中，通常采用最小二乘法拟合历史数据，从而建立一元线性模型并以此作为中心线，然后根据一定置信水平建立上、下控制限。该法要求假定所有数据符合正态分布且相互独立，并在整个监测周期内变异性恒定或近似恒定，批间比较法时还要求所有批次具体有相同的线性斜率。

回归控制图法适用于批内数据和批间数据的比较。对于批内比较，回归线拟合该批次的数据；对于批之间的比较，回归线拟合假设有相同斜率但可为不同批截距的特定产品的历史数据。在使用回归控制图法时，需要对截距、斜率和平均方差进行估计。对于某一特定批次在特定时间点的预期结果的估计值可以按照以下公式计算：预期结果＝截距＋斜率×时间。

在特定时间点中，稳定性试验数据点处于上述上、下控制限之内时则认为是可控的，不属于OOT结果；而当稳定性试验数据点处于上、下控制限之外时，则该点属于OOT结果，需要对其进行深入调查以确定产生趋势偏离的原因。在回归控制图法中，可以通过置信乘数k的选择来确定上、下控制限的宽度，进而控制出现假阳性结果和假阴性结果的概率。

（2）时间点法

时间点法原理

时间点法（By Time Point Method）的原理为依据其他稳定性试验批次在同一时间点的稳定性数据来判断该时间点的稳定性试验结果是否在预期趋势内。该法要求假定所有数据符合正态分布且相互独立。

在时间点法中，其他批次的稳定性试验数据用以确定各个稳定性试验时间点的容许区间（ToleranceInterval）。容许区间的确定需要计算各时间点的稳定性数据的平均值和标准差s，并依据所需置信水平确定置信乘数k（取值同回归控制图法）。容许区间的计算可以按照公式：平均值±ks。因此，容许区间的宽度由用于区间计算的批次的数量、所选置信水平和期望覆盖范围决定。如当前所进行批次的稳定性试验结果超出了当前时间点的容许区间，则该结果可被认定为OOT结果。

时间点法的优点在于无需假设药品降解曲线的形状，适用于不同时间点药品特性的变异性不同的情况，并且可以选择不同的置信水平和覆盖范围以满足特定产品的OOT确认要求。但是，如果现有稳定性试验数据不是在名义时间点进行测试的，时间点法的应用就会出现一些问题。在这种情况下，使用名义时间点之前或之后的数据计算的容许区间只能用作近似值，而近似值的适用性则取决于数据的变化率。

9 加速稳定性中间条件问题>>>

是否放置中间条件根据药品稳定与否的性质等有关，如果前期研究或资料表明产品非常稳定，可不放置中间条件，此外，常温保存进行30℃条件以及冷冻保存的药物均不需要进行中间条件稳定的试验。

10 相容性、冻融和配伍稳定性问题>>>

10.1 相容性和冻融试验属于稳定性研究范畴，而配伍稳定性问题是属于临床稳定性考察范畴，其分析方法如果和放行方法相同，如只是样品溶剂组分或浓度不同，可经过评估不进行分析方法验证或确认。

10.2 橡胶塞和塑料组分的相容性试验：这些相容性试验专属用于液体制剂和无菌粉针制剂。FDA 推荐，除了使用药典中描述的标准萃取溶剂进行试验外，应附加更灵敏更专属的试验。例如口服溶剂，样品倒置存放，然后用 GC/MS 或其他适宜的方法分析内容物可能的污染。外观检测非常重要，例如口服溶剂盖子内的橡胶塞即为已知的污染源。

11.关于药品使用中的稳定性研究问题>>>

11.1 哪些药物要进行使用中稳定性研究？

（1）多剂量包装的药物，在使用过程中需要重复多次打开封口使用。如滴眼剂、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、糖浆剂、软膏剂、凝胶剂和部分口服固体制剂等。

（2）需要在临床前重新配制的药物，如注射用的冻干粉，使用前需要用水、氯化钠注射液、葡萄糖注射液等溶媒进行配伍稀释后使用。

（3）另外还有一些具有功能性刻痕的口服片剂，应根据《化学仿制药口服片剂功能性刻痕设计和研究技术指导原则（试行）》，对片剂分割后部分进行使用过程中的稳定性研究。

（4）某些高阻隔包装的药物，如铝塑泡罩外加双铝袋包装的药物，加高阻隔双铝袋的目的通常为了防潮、避光，实际使用过程中除去了双铝袋，需要考察使用中稳定性。

11.2 使用中稳定性研究怎么做？

（1）样品批次的选择：根据国内外现有法规，一般选择至少两批稳定性研究的样品，其中至少一批为近效期的样品。并在申报资料中承诺，在样品近效期时将进行使用中稳定性试验。

（2） 试验方案的设计：做过几个药物的使用中稳定性试验方案，感觉内容真是千差万别，各具特色。即使都是注射液剂型，方案差异也很大。但总的来说，使用中稳定性的试验条件、时间点和检测指标，一定要根据药物临床使用方法和要求来设计。

（3） 检测方法的验证：一定要注意，使用中稳定性试验使用的检测方法需要进行验证。切不可因为检测方法与验证过的成品检测方法类似，就不进行方法验证了。一是为了获取科学可靠的试验数据，二是不做方法验证有可能会被审评老师发补哦。比如测定注射液与溶媒配伍后的有关物质，检测方法的检测限和定量限的验证非常关键。本着科学的原则评估和进行必要的方法验证项目。

（4）试验结果分析： 一般来说，考察结果如果符合设定的限度，说明满足临床使用中的稳定性要求。如果结果不符合设定的限度，必要时进行参比制剂使用中稳定性对比研究，综合分析是否需要在说明书中明确使用中稳定性规定。

11.3 临床配伍稳定性研究

药品在临床上与生理盐水、葡萄糖或者其他药物配伍使用是很常见的，临床配伍研究是药品研发中不可或缺的一部分，可以为药品配伍后的质量起到保障的作用。同时，也为药品的说明书（用法）提供有力的参考证据。设计思路一般先筛选并提取出用于临床配伍稳定性中的关键信息。其次，设计主要的考察方向，如：配伍方式，配伍药品的稳定性，给药器具对配伍药品稳定性影响等。最后，设计试验方式，取样时间点，考察的指标和可接受标准。

12 关于通过药品稳定性试验结果制定有效期的问题>>>

药品有效期是依据长期稳定性试验的结果。若能提供2年数据，则有望获批2年。若有3年数据，则可望批准3年，没有必要跟原研有效期一致。如近效期产品质量处于边缘情况，稳定性效期后面的检测点至少三个月（主要基于考虑时间上、温度上的误差），最长多久，建议根据品种定，能长最好，可以延长效期。

如果稳定性数据表明试验原料药的降解与批次间的变异均非常小，从数据上即可明显看出所申请的有效期（复期）是合理的，此时通常不必进行正式的统计分析，只需陈述省略统计分析的理由即可。如果稳定性数据显示试验原料药有降解趋势，且批次间有一定的变异，则建议通过统计分析的方法确定其有效期（复检期）。

6、参考文献

由于篇幅有限，加之参考文献较多也较杂，予以省略，衷心感谢本文参考的相关资料的作者。

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