检查员说：药品共线生产质量风险管理重点在污染

GMP学习中

前言

近日CFDI发布了《药品共线生产质量风险管理指南》（以下简称《指南》）的通告，该指南旨在为药品全生命周期内药品共线生产策略的设计、实施及改进提供分析和指导，帮助相关人员基于质量风险管理的理念理解药品共线生产的危害、暴露和风险的关系，分析产生污染和交叉污染的途径，科学确定残留的可接受限度，采取降低污染和交叉污染措施，持续监控污染和交叉污染水平，确保污染和交叉污染风险得到有效控制，最大程度降低共线生产产品间的污染、交叉污染，保证药品安全、有效和质量可控。

本文结合工作实践和学习体会谈谈个见解。

2、共线生产污染及交叉污染因素

01.残留。

指更换产品时直接接触产品的部分设备内表面未能清洁至残留限度以下，通过共用设备将一种产品残留带入到接续生产的产品中引起的污染和交叉污染。

02.机械转移。

指更换产品时非直接接触产品的设施、设备外表面未能清洁至目视合格，将产品通过操作人员衣服/手套等与设备外表面接触带入到另一产品中引起的污染和交叉污染。

03.空气传播。

指产品或物料以粒子或气溶胶的形式通过气流组织沉降到另一个产品中。

04.混淆。

指生产过程中因物料、产品等的混淆（多为系统设计缺陷和人为失误），或标签错误导致物料或产品的混淆，而导致污染和交叉污染。

3、禁止共线生产的情形

01.生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗、结核菌素或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。

02.生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开。

03.凡采用半合成工艺生产碳青霉烯类原料药和采用此原料生产制剂的，均必须使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其他类药品生产区域严格分开。

04.炭疽杆菌、肉毒梭状芽胞杆菌和破伤风梭状芽胞杆菌制品必须在相应专用设施内生产。

05.血液制品的生产厂房应当为独立建筑物，不得与其它药品共用，并使用专用的生产设施和设备。

06.对于某些激素类、细胞毒类、高活性化学药品共线生产风险评估需考虑尽可能降低污染和交叉污染风险，如共线生产风险较高且风险不可控的，必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。

4、不建议共线生产的情形

01.生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；

02.对于药理毒理学数据不充分的早期临床试验用药品的生产宜使用专用或独立的生产设施设备（如一次性使用技术）；

临床试验用药品共线生产不可避免时，根据产品的特性可采用阶段性生产和清洁确认相结合方式；

03.毒性药材（如医疗用毒性药品管理办法规定的品种）的加工、炮制应当使用专用设施和设备，并与其他饮片生产区严格分开，生产的废弃物应当经过处理并符合要求；

处方中含有某些毒性较大饮片的中药注射剂，建议生产设备专用，提取溶媒回收利用不建议用于其他产品或用途，应当经评估确定回收利用的次数；

含有某些毒性较大饮片的口服制剂，建议尽可能使用专用设备，如不能专用的应当采取阶段性生产等方式降低交叉污染风险，提取溶媒回收利用不建议用于其他产品或用途，应当经评估确定回收利用的次数；

04.不建议生物制品与化学药品共线生产。

某些情况下根据产品的特性，如与某些化学药品（如多肽类）在制剂阶段共线生产，要特别注意化学药品的毒理药理等特性对于生物制品的影响，避免生物制品被化学药品污染后发生变性，同时也要关注病原微生物类生物制品对化学药品产生的影响。

05.在病毒载体类产品和细菌载体类产品的生产过程中，由于部分病毒和细菌具有传播和复制的可能，建议尽可能避免多种病毒和细菌共线生产，在每种病毒或细菌生产结束后需要对生产线进行灭活和清洁，然后再进行其他病毒类或细菌类产品的生产；

06.不建议最终灭菌产品和非最终灭菌产品共线。

特殊情况下，如果拟采用最终灭菌工艺和无菌生产工艺生产的两类产品共线生产，应当充分考虑二者不同的无菌工艺控制点，特别是最终灭菌产品生产过程不应当对非最终灭菌产品的生产操作人员、设施设备、生产环境、生产质量管理等带来不利影响；

07.不建议高毒高活产品与其他非高毒高活的产品共线生产。

特殊情况下（如采用特殊工艺和设备、市场需求量小、罕见病用药等），如经过充分的风险评估，采取相应的控制措施并经过必要的验证，则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备，但应采取相应的控制措施 （如使用一次性技术、每批生产后进行清洁确认）；

08.细胞治疗产品和各类载体产品的共线生产总体策略如下：

（1）由于有可能存在的交叉污染风险，以下三类产品应当分别在各自独立的生产区域进行生产，并配备独立的空调净化系统，包括：

①直接用于细胞产品生产的基因修饰病毒载体；

②细胞治疗产品；

③其他赋予其特定功能的材料（如质粒、RNA、抗原肽、抗原蛋白、 蛋白质-RNA 复合物等）。

（2）对于不同载体或材料类产品不建议共线生产，对于相同类别的载体或材料类产品如采用共线生产应当采取合理的预防和控制措施，避免产品之间的污染和交叉污染，

5、目前共线生产存在的问题

01.对风险管理认知不足，风险评估流于形式。

药品共线生产风险评估险评估不充分、清洁验证不合理、未引入清洁验证生命周期理念，即清洁工艺设计和开发、清洁工艺验证、持续清洁工艺确认三个阶段。

02.生产人员没能很好理解执行GMP及操作规程。

生产人员卫生要求培训不到位，工作服与生产操作的要求及操作区的洁净度级别不相适应；未采取在分隔的区域或阶段性生产方式生产不同品种的药品；生产前没有对设备和工作场所进行确认，生产结束后未及时清场。

03.厂房、设施设计不合理、不科学。

与药品直接接触的生产设备表面不平整、光洁、不易清洗或消毒；设备存在“跑”“冒”“滴”“漏”现象。

04.验证不充分，过度依赖验证，用验证结论代替质量控制措施。

没有根据所涉及的物料，合理地确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准；不能证明某种清洁方法能够去除污染物或将污染降低至可接受的水平；取样部位、取样方法、检测方法不合理。

6、共线生产检查重点关注点

在日常监督检查、有因检查中，加大共线生产监督检查力度，尤其关注中药提取共线生产，中药化药共线生产，高风险产品共线生产，含特殊药品共线生产，多个原料药共线生产，中试产品、临床试验用样品与商业化产品共线生产等。

01.中药共线。

中药产品组分复杂，清洁难度较高，共线品种多。对含有毒性、麻醉等特殊药材或饮片时，应进行重点分析和控制。对含有挥发性成分的中药产品应重点考虑挥发对中药有效性的影响，同时考虑挥发性成分油溶特性，评估清洁溶剂适用性、设备内表面残留等引起的交叉污染。对检测指标成分含量较低，检测方法灵敏度低，当无法直接检测残留物的限度时，可以选择其他具有代表性的参数进行测试，制定相应的限度标准，并对检验方法进行确认和验证。

02.残留是交叉污染的主要途径，残留物包括清洁后的设备内表面残留的物料、产品、降解产物、清洁剂等。

设备的设计应便于清洁和清洁确认，辅助设备和材料在不同功能间和不同区域之间的移动应当得到充分控制，管道设计需考虑坡度设计和排空设计，对于开放式或敞口操作的设备，需要安装捕尘装臵或采取适合的防护措施，降低粉尘扩散，设备状态应当清晰、明确、易读 。

03.加强对被污染器具、设备的管理和控制，转换产品时彻 底清场，不同品种同时生产时，对人员操作、物料转运、物料储存等过程也应当加强管理。

人员进入和离开生产区域的更衣、退更过程应当尽可能避免交叉污染，尽可能减少多个产品物料、工艺、人员交叉和共用区域。操作规程应当具体，包括具体操作步骤及关键步骤操作要求，并具有可操作性。使用后的洁净服、一次性物品（如口罩、手套和过滤器）、剩余的物料、生产过程产生的废弃物等得到合理的处置。分析和评估更换品种时需更换的零部件（如压片机冲头）的拆卸、清洁、运输和存储程序的合理性。

04.尽可能使用密闭工艺系统。

气流模型的设计应当考虑排风、真空传输系统和开门操作对气流的影响，防止产品泄漏进入天花板或墙板、设备空隙，使用正压或负压缓冲间减少粉尘在不同功能间之间的转移。合理设计洁净区分级及对应的空调系统、压差梯度和气流，选择合适的过滤器以确保去除空气中的污染物，暴露工序和产品应当尽量远离房间送风口、回风口和排风口，多个房间或区域共用空调系统生产不同品种时，应对每个产品特定危害进行评估以确定提供足够的保护。可采取多种方式对已有的控制措施和清洁工艺执行情况进行评估，持续考察清洁工艺的执行情况和清洁工艺稳定性、重现性。

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zhoudeli

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