推荐阅读 | 晶型常见共性问题汇总

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不管是制剂端还是原料端，涉及到的晶型问题越来越多。本文汇总整理了药物研究工作中遇到的新药、仿药常见的共性问题。希望本文能对关注药物晶型的读者有帮助。

1.新药晶型研究的介入时机、研究目标及内容？

①药物发现阶段（找到候选化合物）

晶型研究目标：a.一种晶体形式，用于分离纯化；b. 一种满足溶解度需求并有一定稳定性的固体形式；用于药代和毒理实验；

晶型研究内容：化合物表征、结晶、成盐等；

②早期开发阶段（药物耐受剂量预实验DRF、GLP实验室毒理研究，I、II期临床）

晶型研究目标：a.一种合适的固体形态（晶型、盐型、共晶、无定型）用于GLP毒理实验；b. 评估并选择晶型/盐型（一般为最稳定的晶型）用于I期临床实验

晶型研究内容：盐型、晶型、共晶筛选研究、竞争性实验以及溶解度测试；评估晶型间相互转化及稳定性关系，晶型专利布局及保护。

③后期开发（III期临床、上市）

晶型研究目标：a.一种最终的固体形式，用于关键研究上市；b. API的制备；

晶型研究内容：更全面的晶型筛选、原料及制剂过程中晶型的控制研究，结晶工艺开发、优化及放大；

④完整生命周期的管理

晶型研究目标：a.选择最优晶型用于新的适应症、新处方（延长药物生命周期，如奥氮平双羟萘酸盐用于缓控释制剂，通过盐型专利延长了一年专利保护期）；b. 所有重要晶型的专利申请；

晶型研究内容：完整的盐型、晶型、共晶筛选，中间体的固体形态筛选及专利保护

综上，新药开发，每个阶段都需要开展晶型研究，但不同阶段的侧重点都不一样。在新药早期研发，还没有确定分子结构的时候，对所选的分子进行简单的多晶型筛选，叫初选晶型。然后要做一个最稳定的晶型筛选，保证所选晶型是热力学最稳定晶型。但即便是做了这些工作，后期开发还是出现各种问题，比如会不断的发现更稳定的晶型。也有可能所选晶型是最稳定的晶型，但是达不到所需的生物利用度，这时候就需要改。最后在申报的时候，要做一个更广泛的全方位的筛选，找到所有能找到的固体形式，主要是出于专利保护的目的。即使不申请专利，也要保证有自由使用的权利，避免被别人申请专利了，造成被动局面。

2. 开发新晶型：要做哪些研究以及研究到什么程度，才能代替原研晶型上市？

①新晶型与原研晶型理化性质对比研究：研究新晶型API、制剂中的化学稳定性、晶型稳定性，证明其跟原晶型没有差别，或者不比原晶型差，不会影响保质期。比较新晶型对生产性能的影响等。存在这样的案例，即新晶型不影响生物利用度，制剂中也比较稳定，但必须要通过特定的固体形式，才能够去掉杂质将其纯化，影响了生产过程中的可操作性，增加生产成本。

②临床相对生物利用度的实验。确保新晶型的生物利用度等同或者是优于原研晶型。虽然有时候晶型在纯水中的溶解度和溶出速度与原研晶型存在很大差异，但是人的胃肠液跟水不一样，不是纯水，里面含有活性物质和酶，所以存在体外溶解度和溶出速度不一样，但生物利用度却可能是等效的情况。

③要提供毒理数据，即需要向药物监管机构证明新晶型对人体有无无毒害作用。如果其它企业有这方面的数据，可以直接使用。

3. 如何确认原研制剂中的晶型？

文献检索法：

第一步：下载药品说明书，上市药品的说明书中会列出制剂中所用的是晶型、盐型、水合物或溶剂化物形式；或者下载FDA/EMAreview资料中关于化合物的描述；

第二步：查找原研药晶型盐型相关专利，FDA的Orangebook中查找晶型专利或者化合物被引用专利间接找到晶型专利；这样可以知道原研保护多少种晶型和盐型；

第三步：仔细阅读专利，找到原研使用晶型的相关证据。

实验解析：

①如果原研载药量较大或原研晶型活性较强，辅料对晶型干扰较小的话，很容易通过过粉末X射线衍射、DSC热分析及常规图谱解析，确定晶型。

②对于制剂规格很小，但辅料占比又很大，则确定制剂中的晶型非常困难。首先，分析辅料的成分对原料药有没有干扰峰；其次，得到纯的原料药多晶型的相应图谱。然后，做X-ray图谱对照分析。如果辅料对原料药没有干扰的话，就可以做X-ray，也可以用红外、拉曼光谱或者核磁共振，能否敏感识别原料特征峰是关键，这与分析方法的灵敏度、制剂本身性质以及原料药性质都有关系。

4.晶型专利是否有专门的网站查询？

晶型专利的查找与其他类型专利查找方式类似，没有特殊的关于晶型专利的专门网站。

美国欧洲的专利都是免费公开的，对于查原研的晶型专利，尤其需要着重看Orangebook（橘皮书）上面的专利，橘皮书上的专利收录了经过美国FDA根据安全与有效原则收录的所有批准药物，包括了新药、仿制药专利（直接找orange book收录的晶型专利或者通过化合物被引用的专利找到晶型专利）。

5.如何看懂X-射线衍射图谱？

常说的XRD分析，包括单晶的X-Ray和粉末X-Ray。单晶X-ray的测试对象是一粒单晶体，单晶主要有两种用途：①确定化合物结构信息~构型、晶胞参数、堆积方式等；②模拟计算（最常用的Mercury软件）得到粉末XRD图谱，可以等同为“纯品”的标准谱使用。

粉末X-ray是鉴别多晶型最常用的手段，主要是通过比对粉末X-Ray的出峰位置来判定同一固体化合物是否为同一晶型；在有纯品标定的情况下，可以利用粉末X-Ray的峰强和峰面积来定量分析混晶比例。

6.如何确定晶型的纯度？

这是晶型分析的问题，晶型分析包括定性分析和定量分析。对于定性分析，主要是比对XRD特征峰位置，DSC熔融峰个数，比如现在有两种晶型，分别为晶型Ⅰ、晶型Ⅱ，如果测得的粉末衍射图谱上，存在晶型Ⅰ、Ⅱ的特征峰，则为混晶。定量分析晶型的纯度的准确性主要取决于分析方法的灵敏度，一般人力物力耗费巨大，需要进行分析方法开发。粉末XRD图谱、DSC图谱、红外图谱、拉曼图谱等均可以用来定量或半定量分析混晶比例。

7. 无定形固体分散体的均一性如何判定？

主要是通过DSC分析和光谱分析鉴定无定形固体分散体的均一性。DSC判断无定形固体分散体主要是分析其“玻璃化转变温度Tg”。DSC测定玻璃化转变温度对DSC设备的分辨率有一定要求，分辨率低的DSC一般很难观察到玻璃化转变过程。

如果DSC图谱上存在两个玻璃化转变温度，则说明其为物理混合物形式存在，均一性较差。如果DSC图谱上只存在一个玻璃化转变温度，则表明其混融性较好，并且Tg越高，表明固体分散体越稳定。光谱分析有红外光谱、拉曼光谱、核磁等，均一性的分散体混融较好，混融的原料和辅料分子间会发生相互作用，会出现新峰或峰的位移，与物理混合的图谱存在明显差异。通过差异可以判定无定形固体分散体的均一性。

8. 贴剂中的API是溶解之后加入到聚合物中，需要进行晶型研究吗？

外用制剂比如贴剂常用丙烯酸酯类聚合物或是聚丁烯类聚合物，API是溶解之后加入到聚合物中，API可能会在聚合物中重新析晶出来。因此需要研究进行聚合物筛选能够抑制结晶的聚合物，方法如下：

①将原料药制成过饱和的溶液；

②向过饱和溶液中加不同的聚合物；

③记录析晶的时间，析晶所需时间越长，则该聚合物抑制结晶作用效果越好。

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