分享|持有人变更浅谈

GMP学习中

前言

随着上市许可持有人制度的在中国的落地实施和CMO企业的快速发展，越来越多的产品通过持有人转让和场地转移的方式进行技术转让。下面，我结合自己的工作经验谈谈我对国内持有人变更相关法规的理解，同时在持有人变更流程中列举了几种国内持有人变更的情形供大家参考。

一、法规理解

在2021年1月12日国家局药监局发布的《药品上市后变更管理办法（试行）》的公告（2021年第8号）中，第七条，第八条明确规定了国内持有人主体变更的程序和需要开展的工作：
第七条 申请变更药品持有人的，药品的生产场地、处方、生产工艺、质量标准等应当与原药品一致；发生变更的，可在持有人变更获得批准后，由变更后的持有人进行充分研究、评估和必要的验证，并按规定经批准、备案后实施或报告。

解读：持有人变更时，药品的生产场地不能变，产品的状态应该是新持有人、老场地，形式上是新持有人委托原生产企业生产。持有人变更属于不需技术审评的审批事项，申报时申请人应提供药品的生产场地、处方、生产工艺、质量标准等不发生变更的承诺。药品生产场地、处方、生产工艺、质量标准等信息的变更申报需要在持有人变更完成之后。

第八条 申请变更境内生产药品的持有人，受让方应当在取得相应生产范围的药品生产许可证后，向国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心）提出补充申请。其中，申请变更麻醉药品和精神药品的持有人，受让方还应当符合国家药品监督管理局确定的麻醉药品和精神药品定点生产企业的数量和布局要求。药审中心应当在规定时限内作出是否同意变更的决定，同意变更的，核发药品补充申请通知书，药品批准文号和证书有效期不变，并抄送转让方、受让方和生产企业所在地省级药品监管部门。变更后的持有人应当具备符合药品生产质量管理规范要求的生产质量管理体系，承担药品全生命周期管理义务，完成该药品的持续研究工作，确保药品生产上市后符合现行技术要求，并在首次年度报告中重点说明转让的药品情况。转让的药品在通过药品生产质量管理规范符合性检查后，符合产品放行要求的，可以上市销售。

解读：持有人变更申报前，受让方需要先进行生产许可证的申请或变更，除了生产许可证正本生产范围项下包含转让产品的剂型外，还应在《药品生产许可证》副本中载明委托双方的企业名称、品种名称、批准文号、有效期等有关变更情况。根据第七条的规定，委托原药品生产企业生产，即办理B证。持有人变更的申报需按照补充申请申报，提交资料至药审中心。变更后的持有人及生产企业均需完成药品生产质量管理规范符合性检查（以下简称GMP符合性检查）后，产品才能上市销售。持有人变更后发生场地变更的，变更后的生产场地需要完成药品GMP符合性检查。

二、上市许可持有人变更提交的资料

根据2021年第8号文附件4的要求，国内上市许可持有人主体变更需要提交的资料包括：药品历次获得的批准文件（药品注册证书、药品补充申请批件、药品再注册批件），变更前后药品上市许可持有人的《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照的复印件，以及药品上市许可持有人变更协议原件（涉及商业秘密的应当隐去），受让方对拟转让药品的生产场地、处方、生产工艺、质量标准等应当与原药品一致、不发生变更的承诺，以及国家药监局规定的其他文件。

从资料要求上看，数量不多，基本为证明性文件，但是资料的前期准备时间却是比较长的，需要转让双方的配合和多次沟通。

三、持有人变更流程

第一步：持有人生产许可证变更

变更后持有人按照2020年47号公告上市许可持有人委托生产情形提供材料清单，至所在地省局进行生产许可证变更。如果变更后持有人与生产企业位于不同省份，需要生产企业提供所在地省局出具的同意受托生产意见（有的省局可以免除受托方省局提供的受托生产意见，但是需要提供说明，说明许可证变更仅用于持有人变更，不发生实质性委托生产，持有人变更后立即进行场地变更）。

第二步：持有人变更申报

已有文号的产品按照2021年8号文附件4要求提供资料向药审中心提出补充申请。药品上市许可申请审评期间发生药品注册申请人主体变更的，可以按照国家药监局药审中心关于发布《药品注册申请审评期间变更工作程序（试行）》的通知（药审业〔2022〕597号）的要求，由受让方向药审中心提出补充申请，并与药品上市许可申请关联。

第三步：受托企业生产许可证变更

持有人变更后，生产企业如果不变，生产企业进行生产许可证的变更，副本增加新的持有人委托生产信息。

持有人变更后，如果后续进行场地转移，原生产企业不进行生产许可证的变更，持有人及变更后的生产企业按照场地变更开展后续的生产许可证变更、注册事项变更、药品GMP符合性检查相关工作。

最后，简单说一下GMP符合性检查。GMP符合性检查需要考虑的因素包括持有人和受托生产企业是否属于同一省局监管、持有人和受托生产企业的生产线是否已经经过GMP符合性检查，产品后续是否有注册申报，是否需要进行注册现场核查。对于需要进行GMP符合性检查的，一般会在两个时间点开展：1、受托生产企业在配合持有人生产许可证变更时需要提供“所在地省级药品监管部门出具的通过药品GMP符合性检查告知书以及同意受托生产的意见 ”，部分省局会在此时对受托生产企业进行GMP符合性检查；2、转让产品需要进行药品注册现场核查的，核查中心协调相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门，同步开展药品注册现场核查和上市前的药品生产质量管理规范符合性检查。

总之，每个持有人和生产企业的情况不同，转让产品的情况也不同， GMP符合性检查由企业所在地省级药品监管部门负责，建议多向省局进行咨询。

以上就是我在持有人变更工作中总结的几点经验，不足之处还请同行多多指教。

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学习了，谢谢提供分享。