干货：制剂研发与制剂生产实际常见问题与经验心得收集...

GMP学习中 · 发表于 2023-2-17 10:18:59

小针灌封中安瓿出现的一些问题原因以及解决方法

1灌封后安瓿外观质量问题

1.1　扁头

原因：预热火焰与拉丝火焰均太小；压安瓿轴承转动不灵活或压力太小；个别安瓿壁太厚。

解决方法：加强前后两组火焰火力；更换新轴承或调整安瓿压架内弹簧，加强压力，使安瓿能正常转动，形成拉丝；清除不合格安瓿。

1.2　尖头

原因：拉丝火焰太小；安瓿拉丝后回火时间太短；拉丝夹底端高于火焰水平中心线距离太大；个别安瓿壁太厚。

解决方法：加强拉丝火焰强度；调节控制火头凸轮，延长回火时间；调节拉丝夹底端稍高于火焰水平中心线1 mm左右的距离(机械正常位置)；清除不合格安瓿。

1.3　泡头

原因：拉丝火焰太强；安瓿拉丝后回火时间过长；拉丝夹底部稍低于火焰水平中心线，虽能熔封但易形成小泡头。

解决方法：减弱拉丝火焰强度；缩短拉丝后安瓿的回火时间；调节拉丝夹与火焰水平中心线到正常距离。

1.4　瘪头

原因：安瓿在拉丝过程中先形成泡头后冷却收缩所致；加热火焰过小不能烤干安瓿壁上的一些微小水汽，这些低温水汽使新形成的安瓿顶部圆弧受冷收缩而形成瘪头。

解决方法：按解决泡头的方法进行处理；加强加热火焰，使安瓿颈部全面受热，使微小水汽尽早挥发。

1.5　断头

原因：机械原因；过度泡头；过度瘪头。

解决方法：调整拉丝夹与火焰水平中心线到正常距离；按泡头和瘪头方法进行处理。

2安瓿焦头

原因：针头位置不正；针头在退出安瓿时，针头余滴粘到颈壁上；针头进入安瓿内位置太深或太浅，导致灌药时药液溅到或反喷到颈壁上；针头灌药时行程不正确。

解决或改进方法：调整针头固定螺栓，使针头在灌药时处于安瓿口正中央位置；在进药管路上并连一缓冲球，一端用八通与药管连接，另一端封闭，球内存2/3体积药液，或在进药管路上夹一可调夹，对进药量进行控制，从而可避免针头余滴现象；针头最尖端改成三孔或两孔出药并在灌药时伸至安瓿曲颈下1～2 mm即可。用此方法，既克服灌药时药液四溅，又可减少针头余滴现象；调整灌药凸轮，在针头伸到安瓿曲颈处开始灌注，在针头提起前停止灌注，避免针头在运动过程中药液对颈壁的粘附。

另外的处理方法就是利用变频器把速度调慢，适应于浓度较高或粘性大的药液。

3装量问题

常见问题：装量不稳定，且调整装量螺母也不起作用。

产生原因：灌药器蕊与外套不严密；弹簧弹力不均匀；灌药器在套筒内不固定。

解决方法：更换配套且严密的灌药器；更换新弹簧；在灌药器与套筒接触处加垫圈或包上胶布，使灌药器在套筒内固定；经常检查调整装量螺母是否松动，并及时清除螺母底部杂物。

制剂经验小汇

1胶囊剂

(1)溶出度不合格其原因主要是原料或辅料生产厂商工艺的变异，改变原料或辅料供应商后影响原处方的溶出度。应稳定原、辅料供应商。变更原、辅料后，应进行工艺验证。

(2)装量差异超限引起装量差异不合格原因为颗粒流动性差，颗粒精细不均匀。应保持颗粒粗细较为均匀，减少细粉，增加流动性。加强颗粒填充过程中的称量检查，可每15分钟称量一次。

(3)吸潮导致水分不合格。降低胶囊填充、存放间的湿度，某些吸湿性较强的品种使用铝塑包装后，在湿度较大的环境中易造成水分不合格。可改可铝-铝包装，提高气密性。

(4)抗生素类效价下降抗生素类药物使用湿法制粒，干燥过程加热易引起药物效价下降，应采用干法造粒。

2注射剂生产过程中可能发生问题的原因及解决方法

(1)不溶性微粒纤维主要来自操作环境及操作人员的工作服。工作服应使用长纤维织物，清洁卫生的工具及其他辅助用具应使用无纤维脱落的长纤维织物，如真丝绸、丝光毛巾等。白点或其他微粒，产生的原因较多，可来自水、空气、也可因物料引起。瓶子未洗干净，原因有注射用水被污染而不合格；洗瓶的注射用水冲洗量不够；隧道烘箱冷却段的高效过滤器有破损。塞子未清洗干净；胶塞质量不好，有微粒脱落。安瓿灌封产生碎玻璃。万级洁净区的高效过滤器损坏，使洁净区未达到洁净要求。

(2)热原检查不合格的原因

①瓶子和塞子的灭菌温度或时间不够，因此灭菌设备应定期验证，一般每年一次。发现异常应立即检查、验证。

②注射用水放置时间过长。注射用水贮存时间不宜超过12h，且需在80℃以上保温或65℃以上循环。

③生产环境未能达到生产要求。应定期监测无菌室的尘埃粒子及沉降菌。

(3)无菌检查不合格产生原因及解决办法基本同热原不合格。

(4)装量不合格

①粉针。国内大多采用螺杆式分装机，该机使用较平稳，收率较高。装量不合格原因主要有：药粉粘满计量螺杆，需清除计量螺杆上的药粉；控制装量的弹簧达到疲劳极限，应更换之。此外还有两个螺杆分装头未能调到同步一致，两个料斗内药粉的量有差异，药粉太细或太粗，流动性差。

②水针剂。采用LSAG型拉丝灌装装量不准的原因主要是推杆螺母及支点拼紧螺母松动，唧筒套弹簧不能复位，灌液管路系统中单向玻璃阀及玻璃唧筒漏气，解决问题的方法，松的旋紧，不能用的更换，采用蠕动泵输灌药液装量比活塞式灌装准确。

③输液。装量不准的原因主要有高位槽液位变化，转速不稳定，药液洒漏瓶外。对应处理方法是使液位保持稳定，稳定电压，校正漏斗嘴及调整拨轮。

(5)焦头药液溅滴于安瓿颈丝内壁，熔封时在高温下炭化造成焦头，主要是由于针头出液太快或太慢和针头缩水不良引起，解决方法：前者，调节灌凸轮，后者，调节灌液管路中缓冲气泡的气囊容积。安瓿颈丝粗细不匀，压药液动作与针头行程配合不好，也会造成焦头，可采用相应措施加以克服。

片剂生产过程中可能发生问题的分析及解决方法

1松片

片剂压成后，硬度不够，表面有麻孔，用手指轻轻加压即碎裂，原因分析及解决方法：

①药物粉碎细度不够、纤维性或富有弹性药物或油类成分含量较多而混合不均匀。可将药物粉碎过100目筛、选用黏性较强的黏合剂、适当增加压片机的压力、增加油类药物吸收剂充分混匀等方法加以克服。

②黏合剂或润湿剂用量不足或选择不当，使颗粒质地疏松或颗粒粗细分布不匀，粗粒与细粒分层。可选用适当黏合剂或增加用量、改进制粒工艺、多搅拌软材、混均颗粒等方法加以克服。

③颗粒含水量太少，过分干燥的颗粒具有较大的弹性、含有结晶水的药物在颗粒干燥过程中失去较多的结晶水，使颗粒松脆，容易松裂片。故在制粒时，按不同品种应控制颗粒的含水量。如制成的颗粒太干时，可喷入适量稀乙醇（50%—60%），混匀后压片。

④药物本身的性质。密度大压出的片剂虽有一定的硬度，但经不起碰撞和震摇。如次硝酸铋片、苏打片等往往易产生松片现象；密度小，流动性差，可压性差，重新制粒。

⑤颗粒的流动性差，填入模孔的颗粒不均匀。

⑥有较大块或颗粒、碎片堵塞刮粒器及下料口，影响填充量。

⑦压片机械的因素。压力过小，多冲压片机冲头长短不齐，车速过快或加料斗中颗粒时多时少。可调节压力、检查冲模是否配套完整、调整车速、勤加颗粒使料斗内保持一定的存量等方法克服。

2裂片

片剂受到震动或经放置时，有从腰间裂开的称为腰裂；从顶部裂开的称为顶裂，腰裂和顶裂总称为裂片，原因分析及解决方法：

①药物本身弹性较强、纤维性药物或因含油类成分较多。可加入糖粉以减少纤维弹性，加强黏合作用或增加油类药物的吸收剂，充分混匀后压片。

②黏合剂或润湿剂不当或用量不够，颗粒在压片时粘着力差。

③颗粒太干、含结晶水药物失去过多造成裂片，解决方法与松片相同。

④有些结晶型药物，未经过充分的粉碎。可将此类药物充分粉碎后制粒。

⑤细粉过多、润滑剂过量引起的裂片，粉末中部分空气不能及时逸出而被压在片剂内，当解除压力后，片剂内部空气膨胀造成裂片，可筛去部分细粉与适当减少润滑剂用量加以克服。

⑥压片机压力过大，反弹力大而裂片；车速过快或冲模不符合要求，冲头有长短，中部磨损，其中部大于上下部或冲头向内卷边，均可使片剂顶出时造成裂片。可调节压力与车速，改进冲模配套，及时检查调换。

⑦压片室室温低、湿度低，易造成裂片，特别是黏性差的药物容易产生。调节空调系统可以解决。

3粘冲与吊冲

压片时片剂表面细粉被冲头和冲模黏附，致使片面不光、不平有凹痕，刻字冲头更容易发生粘冲现象。吊冲边的边缘粗糙有纹路，原因及解决方法：

①颗粒含水量过多、含有引湿性易受潮的药物、操作室温度与湿度过高易产生粘冲。应注意适当干燥、降低操作室温度、湿度，避免引湿性药物受潮等。

②润滑剂用量过少或混合不匀、细粉过多。应适当增加润滑剂用量或充分混合，解决粘冲问题。

③冲头表面不干净，有防锈油或润滑油、新冲模表面粗糙或刻字太深有棱角。可将冲头擦净、调换不合规格的冲模或用微量液状石蜡擦在刻字冲头表面使字面润滑。此外，如为机械发热而造成粘冲时应检查原因，检修设备。

④冲头与冲模配合过紧造成吊冲。应加强冲模配套检查，防止吊冲。

4片重差异超限

指片重差异超过药典规定的限度，造成原因及解决方法：

①颗粒粗细分布不匀，压片时颗粒流速不同，致使填入模孔内的颗粒粗细不均匀，如粗颗粒量多则片轻，细颗粒多则片重。应将颗粒混匀或筛去过多细粉。如不能解决时，则应重新制粒。

②如有细粉粘附冲头而造成吊冲时可使片重差异幅度较大，此时下冲转动不灵活，应及时检查，拆下冲模，擦净下冲与模孔即可解决。

③颗粒流动性不好，流入模孔的颗粒量时多时少，引起片重差异过大而超限，应重新制粒或加入适宜的助流剂如微粉硅胶等，改善颗粒流动性。

④加料斗被堵塞，此种现象常发生于黏性或引湿性较强的药物。应疏通加料斗、保持压片环境干燥，并适当加入助流剂解决。

⑤冲头与模孔吻合性不好，例如下冲外周与模孔壁之间漏下较多药粉，致使下冲发生“涩冲”现象，造成物料填充不足，对此应更换冲头、模圈。

⑥车速过快，填充量不足。

⑦先下冲长短不一，造成填料不一。

⑧分配器未安装到位，造成填料不一。

5崩解延缓

指片剂不能在规定时限内完成崩解影响药物的溶出、吸收和发挥药效。产生原因和解决方法如下：　　

（1）片剂孔隙状态的影响水分的透入是片剂崩解的首要条件，而水分透入的快慢与片剂内部具有很多孔隙状态有关。尽管片剂的外观为一压实的片状物，但实际上它却是一个多孔体，在其内部具有很多孔隙并互相联接而构成一种毛细管的网络，它们曲折回转、互相交错，有封闭型的也有开放型的。水分正是通过这些孔隙而进入到片剂内部的，其规律可用下述的毛细管理论加以说明：

L2=Rγcosθ/2η•t

上式即为液体在毛细管中流动的规律，式中L为液体透入毛细管的距离，θ为液体与毛细管壁的接触角，R为毛细管的孔径，γ为液体的表面张力，η为液体的黏度，t为时间。由于一般的崩解介质为水或人工胃液，其黏度变化不大，所以影响崩解介质（水分）透入片剂的四个主要因素是毛细管数量（孔隙率）、毛细管孔径（孔隙径R）、液体的表面张力γ和接触角θ。影响这四个因素的情况有：

(1)原辅料的可压性。可压性强的原辅料被压缩时易发生塑性变形，片剂的孔隙率及孔隙径R皆较小，因而水分透入的数量和距离L都比较小，片剂的崩解较慢。实验证明，在某些片剂中加入淀粉，往往可增大其孔隙率，使片剂的吸水性显著增强，有利于片剂的快速崩解。但不能由此推断出淀粉越多越好的结论，因为淀粉过多，则可压性差，片剂难以成型。

(2)颗粒的硬度。颗粒(或物料)的硬度较小时，易因受压而破碎，所以压成的片剂孔隙和孔隙径R皆较小，因而水分透入的数量和距离L也都比较小，片剂崩解亦慢;反之则崩解较快。

(3)压片力。在一般情况下，压力愈大，片剂的孔隙率及孔隙径R愈小，透入水分的数量和距离L均较小，片剂崩解亦慢。因此，压片时的压力应适中，否则片剂过硬，难以崩解。但是，也有些片剂的崩解时间随压力的增大而缩短，例如，非那西丁片剂以淀粉为崩解剂，当压力较小时，片剂的孔隙率大，崩解剂吸水后有充分的膨胀余地，难以发挥出崩解的作用，而压力增大时，孔隙率较小，崩解剂吸水后有充分的膨胀余地，片剂胀裂崩解较快。

(4)润滑剂与表面活性剂。当接触角θ大于90°时，cosθ为负值，水分不能透入到片剂的孔隙中，即片剂不能被水所湿润，所以难以崩解。这就要求药物及辅料具有较小的接触角θ，如果θ较大，例如疏水性药物阿司匹林接触角θ较大，则需加入适量的表面活性剂，改善其润湿性，降低接触角 θ，使cosθ值增大，从而加快片剂的崩解。片剂中常用的疏水性润滑剂也可能严重地影响片剂的湿润性，使接触角θ增大、水分难以透入，造成崩解迟缓。例如，硬脂酸镁的接触角为121°，当它与颗粒混合时，将吸附于颗粒的表面，使片剂的疏水性显著增强，使水分不易透入，崩解变慢，尤其是硬脂酸镁的用量较大时，这种现象更为明显。

同样，疏水性润滑剂与颗粒混合时间较长、混合强度较大时，颗粒表面被疏水性润滑剂覆盖得比较完全。因此片剂的孔隙壁具有较强的疏水性，使崩解时间明显延长。因此，在生产实践中，应对润滑剂的品种、用量、混合强度、混合时间加以严格的控制，以免造成大批量的浪费。

无菌制剂生产中常见的几个问题

无菌制剂的生产，尤其是不可最终灭菌的无菌制剂，如冻干粉针剂、粉针剂，其无菌的关键就在于生产全过程的控制。这个过程不仅仅是生产过程的始与终，还包括生产之前的准备阶段及生产之后的整理、维护阶段。在实际生产中，我们常遇到下面这样几个问题。

1无菌保护

药品生产质量规范附录中“无菌药品”第8条：直接接触药品的包装材料、设备和其它物品的清洗、干燥灭菌到使用时间间隔应有规定第10条物料容器、设备或其它物品需进入无菌作业区时应经过消毒或灭菌处理。在实际生产中，由于工艺衔接或灭菌柜容积的限制很多时候灭菌之后的物品都不是立即投入生产使用。那么在放置的这个时间段就有个无菌保护问题，无菌保护是为了避免灭菌后的物品在使用之前被污染。　　

通常的做法是对体积较小的物品放置于带盖容器中一起灭菌。灭菌时注意打开容器上盖，这样做的目的一是使容器内的被灭菌物品能够均匀受热以达到灭菌所要求的条件;二是避免容器在灭菌开始的脉动过程被挤压变形。灭菌结束时要及时将容器加盖放置于百级洁净区域备用。对于带有快接接口的物品可在灭菌结束后及时加封不锈钢盲板，以使腔体内保持无菌密闭环境。对于体积较大的物品如胶塞出料斗可在灭菌之后放置于百级层流下进行无菌保护。

2生产环境的沽净度监控

最终不可灭菌的无菌药品，由于其生产的最终成品不做灭菌处理，其主要工序需处于高级别洁净室中，这就需定期对无菌制剂的生产环境进行测试监控。洁净室洁净度包括悬浮粒子和微生物两个方面，因此洁净度的测定主要进行尘埃粒子数和微生物数的测定。　　

通常尘埃粒子数的测定方法采用自动粒子计数法，如果是顶送风的层流空气净化系统，在离地面0.7～1米处设置监测点即可。　　

微生物的测定有浮游菌和沉降菌两种测定方法，恒因浮游菌测定需有专门的采样器、真空抽气泵等设备，采用的浮游菌采样器必须要有流量计和定时器等装置，其操作较为复杂。因此，沉降菌的测定被多数企业所选用。沉降菌是用暴露法收集降落在培养皿中的活性生物性粒子然后加以培养繁殖后计数得到的。静态监测时培养皿应布置在有代表性的地方和气流扰动最小的地方动态监测时可在生产关键控制点放置培养皿，培养皿暴露时间应不低于30分钟。

3洁净室的消毒措施

不能认为进入洁净室的空气无菌了，室内各种表面就不沾污细菌了。其实不然，由于药品生产时，在洁净室地面、墙面、天花、设备运行、人员操作及人体衣服都可能产生尘粒而滋生细菌，并有可能有活微生物粒子存在，当温湿度合适时，细菌即在这些表面繁殖并不时被气流吹散到空中。因此洁净室每天必须有足够时间用于清洁、消毒。

对环境空气灭菌的传统做法是采用气体熏燕，而通常最常用的消毒液品种是甲醛熏蒸。按洁净室空间体积，以10g/立方米的比例计算出所需甲醛的量然后加热使其成为气体。在相对湿度65%以上、温度在24～40℃时，甲醛气体的消毒效果最好。但因甲醛气体较为刺激，对人体有一定危害，同时熏燕过后因过多甲醛聚合而析出的白色粉末会附着在墙面及设备表面，又增加了清洁工作量。因此对环境空气灭菌采用最多的方法还是奥氧灭菌。采用奥氧灭菌的主要优点是由于臭氧的最终分解物是氧，无有害残留成本较低，对整个空间都有灭菌作用它不但对各种细菌有极强的杀灭能力，对雄菌的杀灭也很有效。生产臭氧的原料主要是空气和电能，一般通过高频臭氧发生器来获得。因其原料易得，因此被越来越多的生产企业所选用。

4消毒剂的选择

理想的消毒剂应能广谱地杀灭微生物对人体无毒、无刺激对设备无腐蚀、无污染作用迅速、具有稳定性有洗涤作用、不因有机物的存在而失去活性价廉易购。但每种消毒剂都有优点和一定的局限性，应选择几种消毒剂结合使用以最低成本获得最大效果。　　

作者所在生产企业在日常生产中75%乙醇的使用率较高，但因其具有挥发性而产生较刺激的气味，而且用于环氧树脂地面的消毒会使其变色，一般都是作为设备表面的清洁和生产操作中对戴有无菌橡胶手套的手的定时消毒。　　

煤酚皂因其气味较重并且色泽较深，一般用于与其它消毒液品种替换液封地漏。　　

新洁尔灭和洗必泰在按比例配制成一定浓度的消毒液后，因其无色和极轻微的气味为一线生产操作人员所广泛使用。可用作更衣室的手消毒，还可用于墙壁、天花、地面、设备的清洁及液封地漏。5.清洁抹布的选用　　无菌制剂生产环境的清洁对抹布要求较为严格既要求有吸水性同时又要求其不易脱落纤维、不易脱色。而目前抹布的材质吸水的易脱落纤维，不脱落纤维的又不吸水。我们经过多年的试用、选择，认为现在市场有售的高效能除污布和玻璃清洁布能基本满足使用要求。

高效能除污布以超微细纤维制造具有较强的吸水性，擦拭物品表面不留水痕且无纤维脱落，高温灭菌后不变形，不掉色，不影响使用效果。　　玻璃清洁布因其具有独特的微细毛孔结构，表面授有天然橡胶层，能有效抹干玻璃表面的水溃，擦拭过后的玻璃表面晶莹剔透绝无纤维残留。同时也可用于直接接触药品用具的清洗。经高温灭菌后不变形、不掉色。但因其反复灭菌后较易破损，所以在使用过程中要及时检查抹布的破损情况以便及时更换。　　

以上所谈几点仅仅是实际生产中涉及到的一部分，一个合格产品的生产要从人、机、料、法、环的各个方面进行控制，严格按GMP要求规范生产操作，才能将不合格品的风险降至最小。

片剂包衣过程和胶囊填充中可能发生的问题及解决方法

1糖衣片

糖衣片包衣工序复杂，时间长，易发生的问题多，如龟裂、露边、麻面、花斑等，从药剂学中能找到解决问题答案。糖衣已逐渐被薄膜衣替代，以下仅介绍薄膜包衣问题。

(1)起泡原因是固化条件不当，干燥速度过快，应掌握成膜条件和适宜的干燥速度。

(2)皱皮片剂表面与包衣材料理化性质影响黏附，两次包衣间加料间隔时间过短，喷液量过多。应掌握包衣材料的特性，调节间隔时间，适当降低包衣液的浓度，减少喷液量。

(3)色泽不匀色素与薄膜衣材料未充分混匀，或包衣处方中增塑剂、色素及其他附加剂用量不当，在干燥时溶媒将可溶性的物料带到衣膜表面。可将薄膜衣材料配成稀溶液多喷几次，或将色素与薄膜衣材料先在胶体磨或球磨机中碾磨均匀、细腻后加入。调节空气和温度，减慢干燥速度。

(4)衣膜强度不够包衣材料配比不当，衣层与药物黏合强度低，衣层厚度不够。改变衣膜配方，增加衣层厚度。肠溶膜包衣，除上述问题外，还有：在胃部已经崩解。原因是肠溶衣材料选择或配比不当，衣层与药物黏合强度低，衣层层次不够或不均匀。应选择适宜材料掌握适当配比，增加包衣层次并包制均匀，须待测定崩解合格后进一步包衣。在肠道内不崩解而“排片”，原因是肠溶衣材料选择不当，衣层过厚，贮藏期间发生变化，与胃液渗透有关，当胃液渗入片心时，片心膨胀，待进入肠液时，肠溶衣溶解但片心只稍微膨胀而不完全崩解。可选用肠溶衣材料调整配比，掌握包衣层次，选用适当崩解剂如羧甲基淀粉代替淀粉或加入少量微晶纤维素制粒的方法予以解决。

2胶囊剂